摘要：多肽藥物載體可以使藥物釋放的部位、速度、方式具有選擇性和可控性，隨著生物材料科學、臨床醫學及藥物學的發展，對藥物載體提出越來越高的要求。而多肽則是一種較為理想的藥物載體材料，具有生物活性、無毒以及良好的相容性。本文就介紹了藥物載體的一般常識，并主要介紹了多肽在藥物載體方面的運用。

一、概述部分：

藥物載體是隨生物材料科學、臨床醫學及藥物學的發展而逐漸興起的一種醫用生物材料制品。其本質特征是作為藥物的承載者進入人體，使藥物更好地發揮效力。目前已得到應用的各種藥物載體的優點在于使藥物釋放的部位、速度、方式等具有選擇性和可控性。藥物載體需要滿足如下條件：優良的生物相容性，即組織相容性、血液相容性、無免疫抗原性；有一定的機械強度、適當的理化性能、易于成型加工；對藥物的釋放速度穩定、適當；可用簡便的方法消毒；準確控制藥物在目的釋放場所釋放。[1]這些都為藥物載體的分子設計提出了明確的要求。

藥物載體按制備藥物載體的材料可將其分為無機載體和有機載體。

無機載體根據藥物與載體的結合方式不同又可以分為藥庫型和吸附型兩類。藥庫型無機載體連同藥物手術植入人體內患處，體液由微孔滲入載體，使藥物溶解形成藥液。由于載體內外存在濃度差，內部高濃度藥液向低濃度處遷移，外部藥液不斷被吸收，載體內藥液不斷滲出，直至全部釋放。吸附型藥物載體是載體吸附一定量的藥物，再將載有藥物的溶液注入患者體內，被吸附的藥物由載體逐漸釋放出來。

有機載體是用醫用高分子材料制成的藥物載體。利用高分子可空釋放系統可提高藥物作用的可持續性和專一性，可有效、簡便地提高現有藥物的療效和安全性。有機藥物載體根據載體材料的降解性又可以分為：不能降解的高分子載體，如硅橡膠、聚醚氨酯等；生物可溶蝕高分子載體，如聚乙烯醇、聚原酸酯和聚碳酸酯等；生物可降解高分子載體，如聚酯可空釋放材料、聚氨基酸可空釋放材料、聚磷酸酯可空釋放材料、聚酸酐可空釋放材料、環境敏感的高分子親水凝膠等。根據釋放藥物的機理還可以分為擴散控制體系和化學控制體系。擴散控制體系又可以分為庫藥型和基質型。前者是將藥物包埋于透過性好的高分子膜中，通過膜來控制釋放量；后者是將藥物分散于交聯的高聚物網絡中來達到控制目的。化學控制體系可分為降解體系、側鏈體系、溶劑活化體系、磁控制體系。

目前人們對藥物載體的要求不止滿足于能在患者體內患處按量釋放藥物，并且能對患者無毒副作用。還要求藥物載體不以異物的形式存在于人體，而是生物降解為人體所需物質。于是越來越多的人將目光投向了生物醫藥載體。例如一些科學工作者將紅細胞作為藥物載體[2]，運用殼聚糖作為藥物載體，運用聚谷胺酸作為新型藥物載體等等。由于多肽是一種生物活性物質，無毒，具有良好的生物相容性。而主要用于前體藥物利用腫瘤細胞的選擇性激活機制用于癌癥治療，或將其引如緩釋系統，制成各種載體材料控制藥物釋放。[5]運用多肽作為藥物載體已經引起了國外很多學者的注意。

二、多肽的合成

多肽已早被人類所認識，是一種以肽鍵連接多個氨基酸的大分子。多肽的的合成方法也多種多樣，下面就以g-聚谷胺酸的制備為例介紹多肽的合成。g-聚谷氨酸(Polyglutamicacid,PGA)是由Ｌ-谷氨酸(Ｌ-Glu)、Ｄ-谷氨酸(Ｄ-Glu)通過肽鍵結合形成的一種多肽分子。目前ＰＧＡ的生產技術主要有化學合成法、提取法、生物聚合法。

1 多肽的化學合成法：

多肽的的化學合成法主要有兩種方式：傳統的化學合成法和二聚體合成法。

傳統的肽合成法是將氨基酸逐個連接形成多肽,這個過程一般包括基團保護、反應物活化、偶聯和脫保護。化學合成法是肽類合成的重要方法,但合成路線長、副產物多、收率低, 尤其是含20個氨基酸以上的純多肽合成。二聚體縮聚合成法由Ｌ-Ｇlu,Ｄ-Ｇlu及消旋體(ＤＬ-Ｇlu)反應生成α-甲基谷氨酸,再將α-甲基谷氨酸凝聚為二聚體，再和再和濃縮劑1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳亞二胺鹽酸鹽及1-羥苯基三吡咯(1- hydroxy benzotriazole)水合物在Ｎ,Ｎ 二甲基甲酰胺中發生凝聚。目前，許多多肽的合成都采用該方法合成。因為這樣可以較快的獲得所需的分子量較大的多肽。不過在一些情況下，這樣的合成方法受到限制。比如在合成丙胺酸多肽時，到四聚體以后就很難再聚合了，因為這種多肽不易溶于溶劑。

2 提取法

提取法是從某些生物體內提取多肽再經過洗滌得到高純度、高分子量的多肽。以PGA為例，早期日本大多就是用乙醇將納豆(一種日本的傳統食品)中的ＰＧＡ分離提取出來。國內外許多科研工作者也習于從生物體內提取多肽，比如從蠶的絲腺體內提取絲素蛋白，從蜘蛛絲腺體內提取絲蛋白。從而也可以得到多肽。但是，這種方法由于某種多肽在生物體內存在的數量有限，很難按照人們的意愿得到相應的多胎。而且浪費比較嚴重。

3 微生物的生物聚合法

這種方法是利用微生物發酵得到某種多肽的高粘度發酵液，再利用有機溶劑沉淀法、化學沉淀法或膜分離沉淀法進行分離得到所需的多肽。1942年Ｂovarnick等發現芽孢桿菌屬微生物能在培養基中蓄積γ-ＰＧＡ。于是利用微生物生物聚合生成γ-ＰＧＡ的研究變的活躍。

就γ-ＰＧＡ而言，地衣桿菌ATCC9945a,枯草芽孢桿菌族中的許多桿菌都能生產該多肽。利用地衣桿菌，不同的碳源、氮源和ｐＨ值及是否通氣等因素對地衣桿菌發酵生產γ-ＰＧＡ有明顯的影響。HoNam等人[6] 配制了以適當比例的甘油, Ｌ Ｇｌｕ,檸檬酸,ＮＨ4Ｃｌ,Ｋ2ＨＰＯ4,ＭｇＳＯ4·7Ｈ2Ｏ,ＦｅＣｌ3·6Ｈ2Ｏ,ＣａＣｌ2·2Ｈ2Ｏ,ＭｎＳＯ4·Ｈ2Ｏ組成的培養基,在37℃、ｐＨ6.5、通入純氧和空氣的混合氣并保持氧壓力在30%飽和度以上的條件下發酵培養4ｈ,可得到高產量的γ-ＰＧＡ發酵液。發酵液經過有機溶劑沉淀法、化學沉淀法或膜分離沉淀法.

三、多肽用作藥物載體

多肽用作藥物載體，既可以用作藥物載體的修飾劑，也可以作為藥物載體的主要組成部分。多肽與藥物的結合方式也多種多樣。除此之外，多肽還可以用作藥物前體。由于多肽優良的性能，所以表現出較大的醫用潛力。

1 多肽用做藥物載體的修飾劑

凌世長、趙明、彭師奇等報道了精-甘-天-絲氨酸（RGDS,Arg-gly-Asp-Ser）四肽修飾脂質體作為藥物載體導向溶栓的研究。運用血小板的纖維蛋白原（fibrinogen FG）受體配基RGDS肽作為導向歸巢裝置（homing devices）, 偶聯于包裹尿激素UK（urokinase）的脂質體。[7]

先將RGDS肽進行演化。RGDS與N-Hydroxysuccinimideaster-Palmitie acid(1:1mol比)混合置于含2%脫氧膽酸鈉的PBS（PH=7.4）,4°C攪拌過夜。用14C標記脂質體。采用卵磷脂、膽固醇、和硬脂酸酰胺爾比7：3：1溶于-甲醇溶液中，并加入14C-二油酰磷脂酰膽堿（14C-DOPC）氮氣吹干成薄膜，加入PSB液，磁力攪拌器攪勻，超聲20分鐘制成多相脂酯體。將多相脂酯體配成溶液，并與上述RGDS衍化肽液以1：1體積比混合攪勻，經Liposomate 儀透析制備成RGDS修飾的14C-脂質體，其成分除于14C-脂質體相同外，含有RGDS 83μm/ml 。

2 多肽直接用作藥物載體

與藥物載體的結合方式

載體與藥物之間以酸敏感性共價鍵的形式連,在自然界或人體內能生物降解成內源性物質Glu,不易產生積蓄和毒副作用。它的分子鏈上具有活性較高的側鏈羧基(-ＣＯＯＨ),易于和一些藥物結合生成穩定的復合物,是一類理想的體內可生物降解的醫藥用高分子材料。

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