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《Science》:小膠質(zhì)細(xì)胞替換策略臨床治療小鼠和人類ALSP

來源:靶點(diǎn)科技(北京)有限公司   2025年07月16日 15:38  

2025年7月10日,復(fù)旦大學(xué)彭勃、上海交通大學(xué)曹立、復(fù)旦大學(xué)饒艷霞作為通訊作者(鄔靜瑩、王亞飛、李小鈺、歐陽(yáng)霈共同第一作者),在國(guó)際期刊Science(IF=56.9)在線發(fā)表題為:Microglia replacement halts the progression of microgliopathy in mice and humans的論文。該研究開發(fā)了小膠質(zhì)細(xì)胞替換療法,通過替換中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的致病基因突變小膠質(zhì)細(xì)胞,成功阻斷了CSF1R相關(guān)腦白質(zhì)病(ALSP)在動(dòng)物模型和人類患者中的病程進(jìn)展。并在人類 ALSP 患者中系統(tǒng)性驗(yàn)證了小膠質(zhì)細(xì)胞替換策略的臨床可行性與長(zhǎng)期療效,患者在治療后長(zhǎng)達(dá) 24 個(gè)月的隨訪期間,疾病進(jìn)展停止,運(yùn)動(dòng)功能得以保留,且認(rèn)知能力保持穩(wěn)定。此外,團(tuán)隊(duì)基于全球ALSP患者的突變譜,建立了兩種攜帶CSF1R熱點(diǎn)突變的小鼠ALSP疾病模型(I792T和E631K),全面復(fù)現(xiàn)了ALSP的病理學(xué)和行為學(xué)特征,為ALSP疾病的研究提供了可靠的動(dòng)物疾病模型。

《Science》:小膠質(zhì)細(xì)胞替換策略臨床治療小鼠和人類ALSP

成人起病軸突膨脹伴色素膠質(zhì)細(xì)胞腦白質(zhì)病(adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia, ALSP)是一種由CSF1R基因突變引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙的遺傳性白質(zhì)腦病。患者通常在成年后發(fā)病,病情進(jìn)展迅速,主要表現(xiàn)為小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目減少、腦白質(zhì)廣泛脫髓鞘、軸突腫脹、軸索球樣變、腦鈣化、認(rèn)知障礙和進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)能力退化,最終導(dǎo)致嚴(yán)重神經(jīng)功能喪失。ALSP發(fā)病機(jī)制以小膠質(zhì)細(xì)胞功能異常為核心,但長(zhǎng)期以來,研究所依賴的動(dòng)物疾病模型未能真實(shí)再現(xiàn)其關(guān)鍵病理特征。例如,CSF1R雜合缺失模型CSF1RWT/KO不僅不能表現(xiàn)出腦白質(zhì)病變,反而出現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量升高,且無明顯運(yùn)動(dòng)障礙或腦鈣化;而另一類CSF1RΔFIRE/ΔFIRE小鼠模型中小膠質(zhì)細(xì)胞缺失,不僅不能反映病理性小膠質(zhì)細(xì)胞在腦內(nèi)的作用,更與ALSP患者“小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少但未消失”的臨床病理明顯不符。因此,當(dāng)前廣泛使用的CSF1RWT/KO模型和CSF1RΔFIRE/ΔFIRE模型均無法滿足機(jī)制研究與療效驗(yàn)證的需求,嚴(yán)重制約了有效治療策略的開發(fā)。

2020年,復(fù)旦大學(xué)彭勃教授團(tuán)隊(duì)在《Cell Reports》提出并實(shí)現(xiàn)“以小膠質(zhì)細(xì)胞替換為核心的中樞治療策略”,系統(tǒng)開發(fā)了三種替換路徑:基于骨髓供體的Mr BMT、基于外周血供體的Mr PB,以及局部定點(diǎn)移植的Mr MT,并將詳細(xì)的操作方案向全領(lǐng)域公開。這一系列策略突破了傳統(tǒng)骨髓細(xì)胞移植無法替換腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的瓶頸,構(gòu)建了可操作、機(jī)制清晰的小膠質(zhì)細(xì)胞干預(yù)體系。進(jìn)一步通過該策略,提出了MISTER(microglia intervention strategy for therapy and enhancement by replacement)概念,用于開展神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的新型細(xì)胞療法。

《Science》:小膠質(zhì)細(xì)胞替換策略臨床治療小鼠和人類ALSP

在本研究中,團(tuán)隊(duì)以新建立的I792T和E631K小鼠疾病模型實(shí)施Mr BMT干預(yù),先給ALSP模型小鼠(I792T)喂食一種名為PLX5622的藥物以清除原有的小膠質(zhì)細(xì)胞。接著,使用化療藥物白消安(busulfan)抑制其骨髓功能。最后,從攜帶綠色熒光蛋白(GFP)標(biāo)記的健康小鼠體內(nèi)提取骨髓細(xì)胞,通過靜脈注射移植到ALSP小鼠體內(nèi)。這些健康的骨髓細(xì)胞將進(jìn)入大腦,發(fā)育成新的、健康的小膠質(zhì)細(xì)胞。以CSF1R正常供體細(xì)胞(上午藍(lán)色點(diǎn))成功替換了超過90%的腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞(上圖紅色點(diǎn)),并觀察到髓鞘修復(fù)、軸突保護(hù)、神經(jīng)電傳導(dǎo)增強(qiáng)以及運(yùn)動(dòng)與認(rèn)知能力恢復(fù)等一系列治療效應(yīng)。轉(zhuǎn)錄組分析進(jìn)一步揭示替換細(xì)胞降低了小膠質(zhì)細(xì)胞異常的過度激活狀態(tài)(磷酸化水平異常增高),恢復(fù)了少突膠質(zhì)細(xì)胞(oligodendrocytes)的正常功能。通過頭部保護(hù)性照射(head-shielded irradiation)和CCR2 基因敲除小鼠,證實(shí)了通過替換大腦中攜帶CSF1R基因突變的病理小膠質(zhì)細(xì)胞,并非外周巨噬細(xì)胞,并代之以基因正常的健康小膠質(zhì)細(xì)胞,是中止ALSP疾病進(jìn)展的關(guān)鍵所在。


介紹:

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 中的重要免疫細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙會(huì)導(dǎo)致各種 CNS 疾病。CSF1R 主要在小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá),對(duì)它們的存活和功能至關(guān)重要。雙等位基因 CSF1R 突變導(dǎo)致先天性小膠質(zhì)細(xì)胞缺失,在人類和小鼠中均具有圍產(chǎn)期致命性,而單等位基因突變導(dǎo)致 CSF1R 相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞病 (CAMP),這是一種主要形式的成人發(fā)病白質(zhì)腦病,伴有軸突球狀體和色素性膠質(zhì)細(xì)胞 (ALSP)。ALSP 是一種致命的疾病,目前沒有治愈性治療方法。

原理:

由于小膠質(zhì)細(xì)胞特異性 CSF1R 的致病突變是 ALSP 的原因,因此我們推斷用野生型 (WT) 小膠質(zhì)細(xì)胞替換 CSF1R 缺陷的小膠質(zhì)細(xì)胞將阻止疾病進(jìn)展。我們之前開發(fā)了有效的小膠質(zhì)細(xì)胞替代策略,目前統(tǒng)稱為用于替代治療和增強(qiáng)的小膠質(zhì)細(xì)胞干預(yù)策略 (MISTER),此后為該領(lǐng)域的后續(xù)研究提供了信息并啟發(fā)了該策略。因此,我們假設(shè)了它對(duì) ALSP 的治療潛力。

結(jié)果:

以前使用的小鼠模型(例如,CSF1RWT/KO 和 CSF1RΔFIRE/ΔFIRE;KO,淘汰賽;FIRE,fms-in含子調(diào)控元件)未能充分概括關(guān)鍵的 ALSP 表型,突出了對(duì)更好模型和治療方法的需求。為此,我們?yōu)?ALSP 生成了正版鼠標(biāo)模型(CSF1RWT/I792T 和 CSF1RWT/E631K;I, 伊爾;T, Thr;E, 格魯;K, Lys) 的 Ly) 的 S Ly) 的 S Ly) 的 Zo S S 的 S新生成的小鼠模型忠實(shí)地概括了人類 ALSP 的關(guān)鍵特征,包括小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少、腦鈣化、髓鞘病理學(xué)、軸突腫脹、軸突球狀體、運(yùn)動(dòng)障礙和認(rèn)知能力下降。接下來,我們使用骨髓移植 (Mr BMT) 的小膠質(zhì)細(xì)胞替代 ALSP 小鼠的突變小膠質(zhì)細(xì)胞,這是 MISTER 方法之一。小膠質(zhì)細(xì)胞替代糾正了致病性 Csf1r 突變,大大停止了腦病理,挽救了神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),并改善了 ALSP 小鼠的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能。單細(xì)胞 RNA 測(cè)序顯示,Mr BMT 細(xì)胞重塑異常的 CSF1R 信號(hào)通路,將少突膠質(zhì)細(xì)胞恢復(fù)到更正常的表型。值得注意的是,我們證明 Mr BMT 的治療益處特別源于糾正小膠質(zhì)細(xì)胞中的致病性 Csf1r 突變,而不是僅來自外周巨噬細(xì)胞替代或小膠質(zhì)細(xì)胞再繁殖。此外,趨化因子受體 CCR2 被確定為成功替代小膠質(zhì)細(xì)胞所必需的。

盡管單獨(dú)的骨髓移植 (tBMT) 通常無法在健康大腦中實(shí)現(xiàn)有效的小膠質(zhì)細(xì)胞替代,但固有的 CSF1R 缺陷為受者的常駐小膠質(zhì)細(xì)胞造成了競(jìng)爭(zhēng)劣勢(shì),使 tBMT 能夠在我們的 ALSP 小鼠模型中實(shí)現(xiàn)有效的替代,并賦予與 BMT 先生相當(dāng)?shù)闹委熞嫣帯?/span>

為了驗(yàn)證臨床相關(guān)性,我們對(duì) 8 名 ALSP 患者進(jìn)行了基于 tBMT 的治療。通過使用 18F-FDG 的無創(chuàng) PET 成像,我們證明了大腦中的葡萄糖代謝增加。值得注意的是,MRI 和臨床評(píng)估表明,在 24 個(gè)月的隨訪期間,疾病進(jìn)展停止,運(yùn)動(dòng)功能保留,認(rèn)知能力穩(wěn)定。這項(xiàng)研究還為先前的臨床病例提供了機(jī)制解釋,其中一名 ALSP 患者最初被誤診為成人異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良,在 tBMT 后表現(xiàn)出長(zhǎng)期穩(wěn)定。

結(jié)論:

我們的研究結(jié)果表明,小膠質(zhì)細(xì)胞替代可有效糾正 ASLP 小鼠和人類的致病性 CSF1R 突變,阻止疾病進(jìn)展并改善神經(jīng)功能。這些結(jié)果提供了令人信服的臨床前和臨床證據(jù),支持小膠質(zhì)細(xì)胞替代 (MISTER) 作為一種新開發(fā)的治療策略,不僅適用于 ALSP,而且可能適用于其他伴有小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙的 CNS 疾病。


《Science》:小膠質(zhì)細(xì)胞替換策略臨床治療小鼠和人類ALSP

這項(xiàng)發(fā)表于《science》的研究,毋庸置疑,是神經(jīng)科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)重大突破。它不僅僅是為ALSP這一種罕見病帶來了有效的治療策略,其意義更為深遠(yuǎn)。最后,這項(xiàng)研究本身也是一個(gè)從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化(From bench to bed)無縫銜接的范例。它始于對(duì)疾病機(jī)制的深刻洞察,通過構(gòu)建精準(zhǔn)的動(dòng)物模型進(jìn)行原理驗(yàn)證,最終巧妙地利用疾病自身的弱點(diǎn),將一種成熟的臨床技術(shù)(tBMT),成功地應(yīng)用于新的適應(yīng)癥。


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原始文獻(xiàn):

Jingying Wu et al., Microglia replacement halts the progression of microgliopathy in mice and humans. Science 389,eadr1015(2025). DOI:10.1126/science.adr1015


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