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前沿進展
胃癌等實體瘤通過CXCL12-CXCR4軸招募大量多形核髓源性抑制細胞（PMN-MDSC），形成免疫抑制腫瘤微環(huán)境，使PD-1/PD-L1抗體抗體療效受限。6月26日，Cancer Cell（IF 44.5）在線發(fā)表哥倫比亞大學與Tonix Pharmaceuticals合作的研究論文“A CXCR4 partial agonist improves immunotherapy by targeting immunosuppressive neutrophils and cancer-driven granulo-poiesis”，報道一種全新策略——CXCR4部分激動劑TFF2-MSA，能夠精準調節(jié)CXCR4信號，選擇性清除抑制性中性粒細胞，協(xié)同PD?1抗體，在多種胃癌模型中顯著抑制腫瘤、減少轉移并延長生存期。
目前，哥倫比亞大學已將TFF2技術的治療應用授權給Tonix Pharmaceuticals（NASDAQ：TNXP）。
研究問題與核心發(fā)現(xiàn)
趨化因子受體CXCR4是調控粒細胞生成和PMN-MDSC招募的關鍵因子，既往嘗試用CXCR4 完-全拮抗劑阻斷通路的效果不盡如人意，骨髓啟動代償性造血，未成熟粒細胞傾巢而出，反而加劇腫瘤進展。而且腫瘤中的中性粒細胞高度異質，有促癌的，也有抗癌的，是否可以精準去“壞”留“好”？
Trefoil Factor 2（TFF2）是分泌型的CXCR4部分激動劑，能夠削弱完-全激動劑CXCL12引起的過度激活，又能維持一定程度的CXCR4激活。
為了更有效地靶向PMN-MDSC，作者將TFF2與小鼠血清白蛋白（MSA）融合，構建了更穩(wěn)定的TFF2-MSA，在一系列胃癌模型中評估了TFF2-MSA與PD-1抗體聯(lián)合治療的效果，隨后通過多種方法全面探索其作用機制，并在病人樣本中評估臨床相關性。
文章核心發(fā)現(xiàn)包括：
TFF2-MSA在胃癌模型中協(xié)同增效PD-1單抗；
TFF2-MSA選擇性減少免疫抑制性中性粒細胞和癌癥驅動的粒細胞生成；
聯(lián)合療法顯著誘導CD8+ T細胞抗腫瘤；
胃癌患者血漿TFF2降低，并與PMN-MDSC升高關聯(lián)。
Tonix官-方解讀
Tonix公司于7月2日發(fā)布新聞，CEO Seth Lederman博士介紹，“在動物模型中，mTFF2-MSA與PD-1抗體的聯(lián)合療法展示了逆轉PD-1抗體耐藥的巨大前景。我們相信，已發(fā)表的數(shù)據支持進一步開發(fā)TNX-1700，使其成為克服胃癌和其他腫瘤對PD-1免疫療法耐藥性的一種方法。”
小鼠TFF2-MSA是Tonix在研管線TNX-1700的小鼠版本，TNX-1700是人TFF2和人血清白蛋白的融合蛋白，目前處于治療胃癌和結直腸癌的臨床前研究階段。
2025年7月7日Tonix Investor Presentation中有關TNX-1700的介紹
Bio X Cell體內抗體助力
這項研究大量地使用小鼠模型，其中僅正文圖1就用了近250只模型小鼠，如果加上圖1相關的補充圖1-3，僅僅是評估聯(lián)合療法的療效就驚人地使用了將近400只模型小鼠！而來自Bio X Cell的12種高品質體內功能級抗體，被用于從療效評估到機制研究的多個環(huán)節(jié)，為這項研究成果做出了重要貢獻。如需購買Bio X Cell產品，咨詢產品技術問題，請聯(lián)系Bio X Cell授權代理商欣博盛生物。
Key resources table部分截圖
01穩(wěn)健基線治療評估聯(lián)合療法療效
既然研究的是如何解除耐受，增強免疫檢查點抑制劑（ICB）療效，當然離不開Bio X Cell當家花旦PD-1抗體，#BE0273（克隆29F.1A12）和#BE0146（克隆RMP1-14）齊上陣，并與TFF2-MSA形成強效協(xié)同。LAG-3抗體（克隆C9B7W）也來助攻，證明TFF2-MSA對ICB具有廣泛的增強潛力。
文章中用于比較單藥與聯(lián)合療法療效的小鼠模型包括：
代表混合型胃癌的ACKP（Atp4b-Cre;Cdh1?/?;LSL-KrasG12D/+;Trp53?/?）細胞構建的皮下移植瘤、原位移植瘤、門靜脈肝轉移以及手術切除后的自發(fā)性肺轉移模型，并在皮下模型中加入化療作為一線治療；
代表腸型胃癌的PC（Trp53-/-;CCNE1-overexpressed）類-器-官-移-植瘤；
代表原發(fā)彌漫性胃癌的誘導RHOAY42C/Y42C突變加Cdh1缺失（Mist1-CreERT;Cdh1flox/flox;LSL-RHOAY42C/Y42C;Hdc-GFP）小鼠模型；
其他胃腸道癌癥模型，包括CT26結腸癌皮下、原位模型以及Panc02胰腺癌模型；
ACKP皮下模型中TFF2-MSA聯(lián)合LAG-3抗體治療，評估TFF2-MSA的普適性。
原文圖1，TFF2-MSA與PD-1單抗協(xié)同抑制腫瘤生長和轉移，并延長小鼠生存期
體內抗體具體使用方法：
待腫瘤長到合適大小后，PD-1抗體每三天腹腔注射10mg/kg，LAG-3抗體每只小鼠每三天腹腔注射200μg，對照組（vehicle）注射#BE0089（克隆2A3，10mg/kg）同型對照。
由ACKP細胞或PC類器官建立皮下瘤模型并接受治療的實驗方案
02體內細胞清除鎖定抗腫瘤關鍵亞群
流式分析及scRNA-seq結果顯示TFF2-MSA及聯(lián)合療法增加了腫瘤內的CD8? T細胞，尤其是細胞毒性CD8+ T細胞以及IFNγ+TNFα+多功能CD8? T細胞。
進一步使用Bio X Cell抗體#BE0003-3（CD4抗體，克隆YTS177）、#BE0004-1（CD8α抗體，克隆53-6.7）和#BE0036（NK1.1抗體，克隆PK136）在小鼠體內清除淋巴細胞，結果只有清除CD8+細胞能夠完-全消除聯(lián)合療法對腫瘤的抑制作用，說明CD8+ T細胞是TFF2-MSA協(xié)同增強PD-1的關鍵細胞類型。
小鼠體內清除CD8+ T細胞完-全消除聯(lián)合療法對腫瘤的抑制作用
體內抗體具體使用方法：
從TFF2-MSA和PD-1抗體開始治療前一天開始，每三天腹腔注射CD4抗體20mg/kg，CD8α抗體20mg/kg或NK1.1抗體30mg/kg，對照組使用#BE0089（克隆2A3）同型對照。
流式分析驗證體內淋巴細胞清除效果
03細胞因子中和揭示免疫協(xié)同互作
scRNA-seq還發(fā)現(xiàn)高表達IL12b的樹突狀細胞在聯(lián)合療法治療后占比升高，作者推測IL12+ DC、IFNγ+ CD8+ T細胞與治療后保留的免疫刺激型PMN之間存在協(xié)同互作。
應用Bio X Cell抗體#BE0054（IFNγ抗體，克隆R4-6A2）、#BE0051（IL-12 p40抗體，克隆C17.8）和#BE0440（CXCL10抗體，克隆1F11）在小鼠體內中和IFNγ、IL-12或是Hdc-GFP- PMN表達的CXCL10，確實逆轉ACKP腫瘤對聯(lián)合療法的響應，表明該療法能激活先天免疫和適應性免疫，放大CD8+ T細胞的抗腫瘤效應。
小鼠體內中和IFNγ、IL-12或CXCL10逆轉腫瘤對聯(lián)合療法的響應
體內抗體具體使用方法：
從TFF2-MSA和PD-1抗體開始治療前一天開始，每三天腹腔注射IFNγ抗體10mg/kg，CXCL10抗體10mg/kg或IL-12抗體10mg/kg，對照組使用#BE0089（克隆2A3）同型對照。
04其他PMN靶向策略有效性比較
文章還比較了TFF2-MSA與現(xiàn)有的PMN靶向策略，比如PD-1單抗聯(lián)合LY6G抗體（Bio X Cell #BE0075-1，克隆1A8）的有效性。
盡管采用了優(yōu)化的使用方案，改善了對外周PMN的清除，LY6G抗體并未能顯著增強ACKP腫瘤對PD-1單抗的響應，再次驗證外周PMN清除往往引發(fā)PMN的代償性生成。
有趣的是，在TFF2-MSA與PD-1單抗聯(lián)合療法的基礎上，加入LY6G抗體反而降低聯(lián)合療法的療效，表明聯(lián)合療法的療效部分依賴于外周PMN，與上述CXCL10+ PMN的抗腫瘤結果一致。
TFF2-MSA與LY6G抗體在小鼠體內清除總中性粒細胞的有效性比較
體內抗體具體使用方法：
作者采用了一種新近驗證的改良方案來清除總中性粒細胞，從腫瘤細胞接種后7天開始，每只小鼠每隔一天注射200μg的LY6G抗體以及50μg的kappa輕鏈抗體（Bio X Cell #BE0122，克隆 MAR 18.5）。對照組為#BE0089（克隆2A3）同型對照。
從阻斷免疫檢查點到清除關鍵淋巴細胞，再到中和細胞因子、趨化因子，以及默默無聞始終相伴的同型對照，12支Bio X Cell InVivoMAb體內功能級抗體以高純度、低內毒素、無疊氮的卓-越品質，確保長達數(shù)周的體內應用既安全又高度可重復。
TFF2?MSA在胃癌模型中證明了“半糖”調控的可行性，為突破PD?1耐藥提供新思路。Tonix TNX?1700正加速邁向臨床，而Bio X Cell的功能級抗體，將持續(xù)助力腫瘤免疫研究。
參考文獻
1. Qian, J, et al (2025) A CXCR4 partial agonist improves immunotherapy by targeting immunosuppressive neutrophils and cancer-driven granulopoiesis. Cancer Cell. Online ahead of print. doi: 10.1016/j.ccell.2025.06.006.
2. Press release. Tonix Pharmaceuticals Announces Peer-Reviewed Publication in Cancer Cell Journal Highlighting Positive Preclinical Data of mTNX-1700 in Gastric Cancer Animal Models.
3. Tonix Investor Presentation - July 2025.
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