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棕櫚酰化調(diào)控 TNF 通路中的 RIPK1 激酶活性和細(xì)胞毒性

來源:上海達(dá)為科生物科技有限公司   2025年04月29日 14:25  

腫瘤壞死因子(TNF)是一種促炎細(xì)胞因子,對維持組織穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。它通過與TNF受體1TNFR1)結(jié)合,

激活炎癥相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄,調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和核因子κBNF-κB)通路,從而引發(fā)炎癥反應(yīng)。

不過,TNF引發(fā)的細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡也可能導(dǎo)致多種炎癥性疾病。受體相互作用絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1RIPK1

TNF信號通路中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn),它能協(xié)調(diào)細(xì)胞的生存與死亡。RIPK1的支架功能可誘導(dǎo)炎癥和細(xì)胞存活,

而其激酶功能則與凋亡和壞死性凋亡相關(guān)。

近日,中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心許代超團(tuán)隊與

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院顧勁揚(yáng)團(tuán)隊合作,在 Cell 子刊Molecular Cell 上發(fā)表了題為:

Palmitoylationlicenses RIPK1 kinase activity and cytotoxicity in the TNF pathway”的研究論文。

該研究揭示了泛素化依賴性的棕櫚?;试SRIPK1激酶活性以誘導(dǎo)下游細(xì)胞死亡信號傳導(dǎo),

并表明RIPK1棕櫚?;赡苁茄装Y性疾病的一個可行靶點(diǎn)。這一發(fā)現(xiàn)為理解RIPK1激酶激活提供了新的視角,

并提出了針對RIPK1棕櫚?;臐撛谥委煵呗?。



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文章要點(diǎn)

1TNF刺激下的RIPK1棕櫚酰化

質(zhì)譜分析篩選出三個?;鞍祝?/span>RIPK1TNFR1TAB3。經(jīng)2-BP處理后,RIPK1TNFR1的棕櫚酰化顯著減少,

表明它們是2-BP敏感的棕櫚酰化底物。在HEK293T細(xì)胞中,2-BP處理使FLAG-RIPK1的棕櫚?;浇档停_認(rèn)了RIPK1的棕櫚酰化。

TNF-α刺激下,MEFsRIPK1的棕櫚酰化水平增加,呈現(xiàn)高分子量條帶,提示泛素化修飾存在。小鼠體內(nèi)實驗也顯示,

TNF-α刺激后肝臟組織中RIPK1的棕櫚?;皆黾印?strong style=";padding: 0px">研究表明,RIPK1TNF刺激下被棕櫚酰化,且這種棕櫚?;杀?/span>2-BP抑制。


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1 TNF刺激下的RIPK1棕櫚?;?/span>

2)棕櫚酰化促進(jìn)RIPK1激酶活性

通過優(yōu)化的ABE實驗,使用NMM標(biāo)記并經(jīng)質(zhì)譜鑒定,發(fā)現(xiàn)RIPK1Cys257C257)是主要棕櫚?;稽c(diǎn)。在TNF刺激下,

C257S突變體細(xì)胞系的RIPK1棕櫚?;@著降低,其他位點(diǎn)突變影響較小。CRISPR-Cas9技術(shù)生成的Ripk1C257S/C257S敲入小鼠

MEFs和肝臟組織中,TNF誘導(dǎo)的RIPK1棕櫚?;诧@著降低。NanoBiT技術(shù)驗證表明,2-BP處理或C257S突變顯著減少RIPK1激酶

結(jié)構(gòu)域的同源相互作用。

這些結(jié)果確定了Cys257RIPK1的主要棕櫚酰化位點(diǎn),并揭示棕櫚?;龠M(jìn)RIPK1激酶活性和激酶結(jié)構(gòu)域的同源相互作用。


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2棕櫚酰化促進(jìn)RIPK1激酶活性

3)棕櫚酰化增加RIPK1細(xì)胞毒性

MEFs中抑制保護(hù)性檢查點(diǎn)并結(jié)合2-BPRIPK1-C257S突變,可顯著減少TNF誘導(dǎo)的RIPK1激酶依賴性凋亡。

2-BP處理或C257S突變降低RIPK1激酶活性及caspase-3切割,減少復(fù)合物IIb形成,表明RIPK1棕櫚?;瘜?fù)合物IIb組裝至關(guān)重要。

實驗顯示,2-BP處理或RIPK1-C257S突變能提高小鼠在TNF-α刺激下的存活率,

證明抑制RIPK1棕櫚酰化可保護(hù)小鼠免受TNF誘導(dǎo)的致死效應(yīng),且RIPK1棕櫚?;诖龠M(jìn)細(xì)胞毒性中起重要作用。


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3 RIPK1棕櫚?;黾蛹?xì)胞毒性

4DHHC5介導(dǎo)RIPK1棕櫚酰化

通過短發(fā)夾RNA敲低23DHHC家族成員,篩選出6PAT,其中DHHC5被驗證為關(guān)鍵的RIPK1棕櫚?;?。

DHHC5敲低或缺失的MEFs中,TNF誘導(dǎo)的RIPK1棕櫚?;@著減少,表明其特異性參與且是必要條件。

體外實驗顯示,野生型DHHC5能有效催化RIPK1棕櫚?;?,而催化失活突變體DHHC5-C134SRIPK1-C257S突變體則不能。

鄰近連接實驗表明,TNF處理后MEFsRIPK1DHHC5有顯著相互作用,且在SM-164處理后消失,提示cIAP1/2介導(dǎo)的泛素化

促進(jìn)DHHC5RIPK1結(jié)合。

免疫沉淀實驗表明,DHHC5TNF刺激下被募集到復(fù)合物I中,且主要依賴K63連接的泛素鏈。DHHC5是催化RIPK1棕櫚?;?/span>PAT


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4 DHHC5介導(dǎo)RIPK1棕櫚?;?/span>

5DHHC5促進(jìn)RIPK1激酶活性和細(xì)胞毒性

DHHC5缺失的MEFs中,TNF刺激后復(fù)合物I中的p-S166 RIPK1水平顯著降低,表明DHHC5RIPK1激酶激活至關(guān)重要。

DHHC5缺失的細(xì)胞對T/5z7誘導(dǎo)的RDAT/C/Z誘導(dǎo)的壞死性凋亡敏感性降低,且RIPK1caspase的激活及復(fù)合物IIb的形成減少,

提示DHHC5通過促進(jìn)RIPK1激酶活性調(diào)控復(fù)合物IIb組裝。同時,DHHC5缺失導(dǎo)致p-S166 RIPK1p-T231/S232 RIPK3

p-S345 MLKL和壞死小體形成減少,表明其是RIPK1依賴性壞死性凋亡的關(guān)鍵調(diào)控因子。免疫共沉淀實驗顯示,

DHHC5缺失顯著降低RIPK1激酶結(jié)構(gòu)域之間的同源相互作用,支持DHHC5通過促進(jìn)RIPK1棕櫚?;鰪?qiáng)其激酶活性的觀點(diǎn)。

總之,DHHC5在促進(jìn)RIPK1激酶活性和細(xì)胞毒性中起關(guān)鍵作用。

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5 DHHC5促進(jìn)RIPK1激酶活性和細(xì)胞毒性

6)脂肪酸放大DHHC5促進(jìn)RIPK1驅(qū)動的肝臟損傷

與正常飲食小鼠相比,膽堿缺乏高脂飲食(CD-HFD)小鼠RIPK1棕櫚?;斤@著增加,DHHC5蛋白水平顯著升高,

表明在MASH條件下RIPK1棕櫚酰化增強(qiáng)且DHHC5特異性上調(diào)。棕櫚酸(PA)處理原代肝細(xì)胞可提高DHHC5 mRNA和蛋白水平,

PA處理肝細(xì)胞中c-JunDHHC5啟動子區(qū)域結(jié)合增強(qiáng),表明脂肪酸通過JNK/c-Jun通路誘導(dǎo)DHHC5轉(zhuǎn)錄激活。

CD-HFD喂養(yǎng)的小鼠中,DHHC5缺失顯著降低RIPK1棕櫚?;剑瑴p少RIPK1激酶活性、細(xì)胞死亡、炎癥因子表達(dá)及肝纖維化程度,

表明抑制DHHC5可緩解MASH引起的肝臟損傷。Nec-1s治療CD-HFD小鼠可降低ALTAST水平,

進(jìn)一步證明RIPK1棕櫚酰化在MASH相關(guān)肝臟損傷中的重要性。

總之,在MASH模型中,DHHC5被脂肪酸放大,增加RIPK1棕櫚?;图?xì)胞毒性,導(dǎo)致肝臟損傷加重,而DHHC5缺乏或

RIPK1-C257S突變可有效減輕MASH相關(guān)肝臟損傷。


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6脂肪酸放大DHHC5促進(jìn)RIPK1驅(qū)動的肝臟損傷

7RIPK1棕櫚?;毕轀p輕MASH相關(guān)肝臟損傷

RIPK1-C257S突變可抑制CD-HFD喂養(yǎng)小鼠的RIPK1激活與細(xì)胞死亡,降低血清ALT、AST水平,減少巨噬細(xì)胞浸潤,

降低促炎細(xì)胞因子及趨化因子表達(dá),減輕肝臟纖維化,Nec-1s處理則削弱該保護(hù)作用。

這表明RIPK1-C257S突變通過抑制RIPK1的激活和細(xì)胞死亡,有效減輕MASH相關(guān)的肝臟損傷、炎癥反應(yīng)和纖維化進(jìn)程。


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7 RIPK1棕櫚酰化缺陷減輕MASH相關(guān)肝臟損傷

文章小結(jié)

研究shou次揭示了泛素化依賴性的棕櫚?;试SRIPK1激酶活性以誘導(dǎo)下游細(xì)胞死亡信號傳導(dǎo),并表明RIPK1棕櫚?;赡苁茄装Y性疾病的一個可行靶點(diǎn)。

這一發(fā)現(xiàn)為理解RIPK1激酶激活提供了新的視角,并提出了針對RIPK1棕櫚?;臐撛谥委煵呗?。

參考文獻(xiàn)

Zhang N, Liu J, Guo R, et al. Palmitoylation licenses RIPK1 kinase activity and cytotoxicity in the TNF pathway[J]. Mol Cell, 2024,84(22):4419-4435.

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