自身免疫性胃腸動(dòng)力障礙(AGID)是一種新近認(rèn)識(shí)的臨床疾病，是自身免疫性自主神經(jīng)功能障礙的局限性表現(xiàn)，可作為特發(fā)性或副腫瘤性現(xiàn)象發(fā)生。AGID的臨床表現(xiàn)有胃輕癱、結(jié)腸無(wú)力或假性腸梗阻；少數(shù)病例表現(xiàn)為幽門梗阻或痙攣。癥狀包括早飽、腹脹、腹瀉、便秘和非自主的體重減輕。亞急性或隱匿起病，可伴有輕微或明顯的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。

在AGID中，第一種被識(shí)別的免疫球蛋白G (IgG)生物標(biāo)志物是1型抗神經(jīng)元核自身抗體（ANNA-1，也被稱為抗Hu抗體）。ANNA-1血清陽(yáng)性預(yù)測(cè)潛在的小細(xì)胞癌(少數(shù)是胸腺瘤)或兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤；與ANNA-1相關(guān)的AGID通常對(duì)治療反應(yīng)不佳。另一種伴有靶向包含α3亞基的神經(jīng)節(jié)煙堿型乙酰膽堿受體(gAChR)自身抗體的AGID，通常對(duì)抗體耗竭療法有良好響應(yīng)。在主動(dòng)和被動(dòng)免疫動(dòng)物模型中，gAChR抗體均被證實(shí)可引起AGID。其他有助于AGID的診斷的幾種特異性神經(jīng)自身抗體包括：電壓門控鉀離子通道復(fù)合物抗體（VGKC Ab）、電壓門控鈣離子通道抗體（N-VGCC Ab和P/Q-VGCC Ab）、肌肉型乙酰膽堿受體抗體（AChR Ab）、橫紋肌抗體、谷氨酸脫羧酶65抗體（GAD65 Ab）和外周蛋白抗體。在31%的外周蛋白IgG血清陽(yáng)性患者中，胃腸動(dòng)力障礙是一個(gè)突出的癥狀。

用于AGID管理的對(duì)癥治療包括止吐藥、促動(dòng)力藥(如紅霉素)和膽堿酯酶抑制劑。目前有發(fā)現(xiàn)患者在免疫治療后癥狀出現(xiàn)改善，但迄今尚未發(fā)現(xiàn)客觀證據(jù)可證明免疫治療使病情緩解。有研究者建議將免疫治療試驗(yàn)作為懷疑患自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的診斷工具，靜脈注射甲潑尼龍(IVMP)和大劑量免疫球蛋白(IVIg)被認(rèn)為是安全且合適的治療。目前僅在兩種免疫介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病(慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性和重癥肌無(wú)力)中進(jìn)行過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。本研究評(píng)估了免疫治療在懷疑AGID患者中的診斷性試驗(yàn)的效用。在免疫治療試驗(yàn)前后進(jìn)行的核素胃腸傳輸研究和測(cè)壓提供了療效的客觀證據(jù)。

一、方法

1. 研究對(duì)象：由梅奧診所AGID研究小組成員進(jìn)行該研究，連續(xù)評(píng)估23例懷疑患有AGID的患者，納入標(biāo)準(zhǔn)見圖1。

圖1：入組患者的確認(rèn)流程圖

23例患者均伴有胃腸動(dòng)力障礙的顯著癥狀，19例伴有胃腸動(dòng)力低下的確證性基線核素成像證據(jù)(即胃排空緩慢，小腸或大腸傳輸延遲)，3例測(cè)壓結(jié)果異常(胃十二指腸或結(jié)腸)或重度胃腸動(dòng)力障礙癥狀，1例有全自主神經(jīng)功能障礙(自主神經(jīng)系統(tǒng)的所有部分均受影響)證據(jù)。這些患者均懷疑自身免疫性病因，在試驗(yàn)基礎(chǔ)上接受免疫治療(不改變其他藥物)4-12周(靜脈注射大劑量免疫球蛋白或甲潑尼龍)。

懷疑自身免疫性病因包括：根據(jù)臨床懷疑(亞急性起病)、神經(jīng)自身抗體血清陽(yáng)性(71%)或自身免疫性疾病(如甲狀腺炎、系統(tǒng)性狼瘡)的個(gè)人/家族史(表1)。

表1 懷疑AGID的臨床特征

2. 試驗(yàn)包括：胃腸傳輸試驗(yàn)、胃十二指腸測(cè)壓、結(jié)腸測(cè)壓、自主神經(jīng)功能試驗(yàn)

3. 神經(jīng)自身抗體檢測(cè)

所有患者均接受了全面的神經(jīng)自身抗體評(píng)估，包括：神經(jīng)元核抗原(ANNA-1[抗Hu]、[抗Ri])和神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)抗原(amphiphysin、浦肯野細(xì)胞抗體1型[抗Yo]、和Tr、塌陷反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白5 [CRMP-5]和外周蛋白)特異性IgG。還分析了P/Q-VGCC抗體、N-VGCC抗體、VGKC抗體、gAChR抗體、肌肉AChR抗體、橫紋肌抗體、GAD₆₅抗體。

4.免疫治療應(yīng)用

23例患者均完成了6-12周的治療試驗(yàn)。15例接受靜脈注射免疫球蛋白(IVIg；0.4 g/kg)，5例接受靜脈注射甲潑尼龍（IVMP）治療(每日1,000 mg，連續(xù)3天，之后每周1次)。2例患者接受IVMP治療5天，隨后進(jìn)行IVIg。1例患者在接受IVIg治療3天后出現(xiàn)無(wú)菌性腦膜炎，隨后口服潑尼松(60 mg/d)，再后口服麥考酚酯12周。

自身免疫作為胃腸動(dòng)力障礙基礎(chǔ)的文獻(xiàn)記載是近年來(lái)才出現(xiàn)的。本研究描述的17例響應(yīng)者提示，免疫治療可能逆轉(zhuǎn)AGID，說(shuō)明了在獲得性特發(fā)性胃腸動(dòng)力障礙中考慮自身免疫基礎(chǔ)的現(xiàn)實(shí)意義。癥狀改善通常伴有胃腸動(dòng)力和自主神經(jīng)功能改善的客觀證據(jù)，這些證據(jù)來(lái)自反復(fù)的核素成像、測(cè)壓和自主神經(jīng)功能測(cè)試。這些支持性測(cè)試為未來(lái)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)提供了有效的改善替代標(biāo)志物。

在免疫治療前進(jìn)行胃腸道傳輸試驗(yàn)和/或測(cè)壓的客觀檢查對(duì)于確認(rèn)存在胃腸動(dòng)力障礙和作為判斷治療反應(yīng)的指標(biāo)都很重要。本研究提供的AGID的診斷線索包括：在71%的響應(yīng)者中檢測(cè)到一種或多種特異性神經(jīng)自身抗體；在臨床和客觀自主神經(jīng)功能檢查中有局限性、多灶性或全自主神經(jīng)功能障礙的證據(jù)；腸外自身免疫性疾病的個(gè)人史或家族史或癌癥危險(xiǎn)因素(既往史或家族史，或吸煙)。

自身免疫性疾病往往有共存現(xiàn)象，AGID可能與其他由替代機(jī)制引起胃腸動(dòng)力障礙的自身免疫性疾病共存(例如甲狀腺自身免疫和糖尿病)。在致病性和可能對(duì)免疫治療產(chǎn)生響應(yīng)的gAChR自身抗體相關(guān)自主患者中，9%合并糖尿病。因此，當(dāng)患者有AGID的臨床特征時(shí)，評(píng)估神經(jīng)特異性自身抗體和考慮免疫治療試驗(yàn)仍然是必要的，因?yàn)樗麄兛赡軓拿庖咧委熤蝎@益。

作為診斷AGID的輔助手段，神經(jīng)特異性IgG血清陰性不能排除可能對(duì)免疫治療有反應(yīng)的胃腸動(dòng)力障礙的診斷，17例響應(yīng)者中有5例證明了這一點(diǎn)。顯然，其他自身抗體標(biāo)志物仍有待發(fā)現(xiàn)。另一方面，神經(jīng)特異性自身抗體檢測(cè)陽(yáng)性可能提示癌癥的診斷。本研究中3例副腫瘤患者的腫瘤(2例小細(xì)胞癌和1例胸腺瘤)與其ANNA-1血清狀態(tài)一致然而，與有響應(yīng)的患者相比（19個(gè)月），無(wú)響應(yīng)的患者從癥狀出現(xiàn)到治療有更長(zhǎng)的延遲趨勢(shì)(71個(gè)月)，而且無(wú)響應(yīng)的患者發(fā)病更隱匿(而不是亞急性)，這可能解釋了響應(yīng)的缺乏。在其他自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，開始治療的延遲與缺乏免疫治療響應(yīng)相關(guān)。

鑒于本研究中患者的異質(zhì)性，在考慮免疫治療試驗(yàn)之前，有必要排除其他原因。并非所有特發(fā)性胃腸動(dòng)力障礙病例都應(yīng)考慮患AGID，但有AGID風(fēng)險(xiǎn)的病例(表1)可考慮進(jìn)行免疫治療試驗(yàn)。由于其他疾病(如腸易激綜合征)也可能發(fā)生胃腸傳輸異常和一些局限性自主神經(jīng)功能異常，因此在選擇患者進(jìn)行免疫治療試驗(yàn)時(shí)需要謹(jǐn)慎，特別是在未檢測(cè)到神經(jīng)自身抗體的患者(或缺乏表1中概述的其他線索)時(shí)。然而，本研究中的大多數(shù)患者在腸外自主神經(jīng)檢測(cè)中有小纖維的特征，而腸易激綜合或其他功能性胃腸病不會(huì)出現(xiàn)這些特征。從影響中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性副腫瘤性疾病的經(jīng)驗(yàn)預(yù)測(cè)，癌癥治療在管理副腫瘤性AGID中是最重要的。據(jù)報(bào)道，靜脈注射免疫球蛋白和糖皮質(zhì)激素對(duì)AGID(伴或不伴癌癥)有益。

雖然不能排除糖皮質(zhì)激素或免疫球蛋白治療可能通過(guò)與自身免疫無(wú)關(guān)的機(jī)制影響胃腸動(dòng)力的可能性，但本研究記錄的觀察結(jié)果支持自身免疫假說(shuō)。

文獻(xiàn)原文：Flanagan, E. P., Saito, Y. A., Lennon, V. A., McKeon, A., Fealey, R. D., Szarka, L. A., ... & Pittock, S. J. (2014). Immunotherapy trial as diagnostic test in evaluating patients with presumed autoimmune gastrointestinal dysmotility.  Neurogastroenterology & Motility, 26(9), 1285-1297.