自20世紀80年代發現被稱為磷酸肌醇3激酶（PI3K）的脂激
酶家族以來，PI3K已被確以為在細胞存活、增殖和分化進程
中起重要調理作用。作為受體酪氨酸激酶（RTK）和G蛋白偶
聯受體（GPCR）的次要下游效應器，PI3K經過生成可活化絲
氨酸蘇氨酸蛋白激酶（AKT）及其他下游效應器的磷脂，未
來自各種生長因子和細胞因子的信號轉導至細胞內信使。腫
瘤抑制劑PTEN（磷酸酯酶和張力蛋白同源物）是一類重要的
PI3K通路負調控子。zui近人類腫瘤基因組學研討標明，在少
數人類腫瘤中PI3K通路的許多成員都發作了種系漸變或體細
胞漸變。此外，PI3K和該通路中其他激酶易于停止藥理干涉
的現實，使其成為腫瘤醫治研討中有吸引力的靶點。雖然20年前已發現PI3K能與癌基因結兼并激活RTK，但是直
到20世紀90年代才確定它與人類腫瘤相關。近期的綜合性腫
瘤基因組剖析后果標明，在腫瘤中PI3K通路中許多成員發作
漸變，標明該通路在腫瘤發作中有重要作用。渥曼青霉素（wortmannin）和LY294002是*代PI3K抑制劑
，這兩種抑制劑對PI3K同工酶沒有或很少有選擇性，因此毒
性較大。許多靶向PI3K的化合物已進入臨床，其中大局部是
PI3K mTOR雙重抑制劑。BEZ235是咪唑喹唑啉衍生物，可經
過與ATP結合口袋結合抑制多種Ⅰ類PI3K異構體和mTOR激酶
活性，目前已進入Ⅰ期臨床實驗，用于醫治實體瘤。其他進
入Ⅰ期臨床實驗的有BGT226、BKM120、XL765、XL147、
GDC0941、GSK1059615和SF1126等。BGT226是作用普遍的
PI3K-mTOR抑制劑；BKM120只選擇性地抑制Ⅰ類PI3K酶，對
mTOR無抑制活性；XL765和XL147也是Ⅰ類PI3K抑制劑，用于
醫治實體瘤；GDC0941是PI-103衍生物，可在納摩濃度抑制
一切Ⅰ類PI3K異構體活性；GSK1059615靶向PI3K，用于醫治
實體瘤或淋巴瘤；SF1126是PI3K-mTOR抑制劑，用于醫治實
體瘤。AKT是RTK-PI3K復合物下游zui關鍵的近節點，也可作為一種
有前景的醫治靶標。目前已開發多種AKT抑制劑，包括基于
脂類的磷脂酰肌醇相似物、ATP競爭性抑制劑和變構抑制劑
。其中，zui有臨床前景的是哌立福新（perifosine），可經
過靶向AKT的普列克底物蛋白同源物構造域，阻止AKT與
PtdIns（3，4，5）P3結合發作膜轉位。目前該藥進入臨床
實驗階段，用于醫治各種癌癥。少數ATP競爭性小分子AKT抑
制劑非選擇性地靶向3種AKT異構體。GSK690693是其中之一
，不只可在納摩濃度下靶向3種AKT異構體，還可抑制來自
AGC激酶家族其他激酶活性。經過化合物庫挑選及使用迭代
虛擬分解，已發現少量變構AKT抑制劑，這類抑制劑有一定
的選擇性。AKTi-1/2是AKT1和AKT2的雙重變構抑制劑，在腫
瘤異體移植模型中表現出抗腫瘤活性，AKTI-1/2相似物
MK2206用于醫治部分性或轉移性實體瘤已進入Ⅰ期臨床。
XL418是可雙重抑制AKT和S6K的小分子化合物，已進入Ⅰ期
臨床用于醫治實體瘤。 QD-002是水溶性三環核苷酸，用于
醫治實體瘤和血液惡性腫瘤，現處于Ⅰ期臨床。雖然zui近才發現mTOR是PI3K通路成員之一，但它是該通路中
*個用于臨床靶向醫治的節點。西羅莫司（雷帕霉素）是
一個典型的mTOR抑制劑，是來自細菌的自然產物，zui后用于
抗真菌醫治，后來發現它具有免疫抑制造用和抗腫瘤活性西
羅莫司與其細胞內受體FK506結合蛋白12（FKBP12）關聯后
間接與mTORC1結合，抑制mTOR介導的下游底物S6K和4EBP1磷
酸化。西羅莫司相似物如CC1-779和RAD001已被開發為抗腫
瘤藥物。ATP競爭性mTOR抑制劑torkinibs和torin1同時抑制
mTORC1和mTORC2，可更無效阻斷PI3K通路激活，與西羅莫司
相比，抑制細胞生長和增殖活性更好。此外ATP競爭性抑制
劑OSI-027和AZD805也已進入臨床實驗，用于醫治實體瘤和
淋巴瘤。在PI3K通路中有多個抑制HSP90的化合物如格爾德
霉素（geldanamycin）及其相似物，至多局部是經過抑制
PI3K通路來到達醫治效果。PI3K-ERK信號在胰島素誘導的血管平滑肌細胞增殖中的作用
：血管平滑肌細胞增殖是動脈硬化和高血壓發病機制中的重要
環節。近年來研討發現糖尿病伴動脈硬化患者血管內膜、中
層 SMCs有胰島素前體C肽儲積，并可安慰單核細胞、CD4+T
趨化。胰島素可分明添加血管緊張素Ⅱ等生長因子對平滑肌
細胞的促增殖作用，其介導血管損傷的作用能夠經過ERK5信
號通路發揚作用。Walcher等發現,胰島素受體底物Src激酶
、PI-3K亦參與C肽介導的促 SMCs增殖，其中Src激酶為PI-
3K的下游信號，給予Src-kinase特異阻斷劑PP2或轉染Src 
siR-NA可使胰島素促 SMCs增殖消逝，實驗中異樣發現胰島
素能 SMCs增殖,出現劑量依賴性，其中10-5mol/L胰島素促 
SMCs增殖幅度上升152%。給予10-6mol/L LY294002抑制PI-
3K后，胰島素促 SMCs的增殖作用下降48.8%，給予10-
6mol/L PD98059胰島素促 SMCs的增殖作用下降43.6%，提示
PI-3K、MAPK信號均局部參與了胰島素促 SMCs的增殖。據報
道,胰島素前體C肽安慰腎小管細胞Na+-K+-ATPase和Swiss 
3T3成纖維細胞MAPK需求PKC和PI3K信號分子激活，C肽誘導
單核細胞和CD4+T細胞趨化亦需求激活PI3K，Walcher等研討
發現,阻斷PI3K信號可*阻斷C肽誘導的ERK磷酸化, 
ERK1/2為PI3K的下游信號分子，實驗中發現PI-3K、MAPK僅
局部參與胰島素促 SMCs的增殖,進一步應用Western 
blotting辦法，發現胰島素安慰SD大鼠 SMCs后，磷酸化
ERK1/2蛋白表達增高234% （P<0.05 s對照），阻斷PI-3K信號
后，胰島素安慰磷酸化ERK1/2蛋白表達局部被阻斷，ERK活
性測定后果與Western blotting分歧，胰島素安慰可惹起
ERK活性添加278% （P<0.05 s對照），阻斷PI-3K信號，胰島
素安慰的ERK的活性亦分明降低，提示胰島素促 SMCs增殖信
號通路局部經由PI-3K-ERK1/2通路。PI3K/Akt途徑在朊蛋白介導胃癌耐藥中的作用研討：朊蛋白（prion protein, PrP）由美國迷信家Prusiner發現并
命名,該蛋白存在兩種空間構象:細胞型PrPc（cellularprion 
protein）和致病型PrPsc（scrapie associated prion 
protein）。研討人員在研討胃癌多藥耐藥的分子機制中,經
過抑制消減雜交技術發現PrPc在胃癌多藥耐藥細胞系
SGC7901/ADR中的表達分明高于其親本藥敏細胞系SGC7901。
進一步經過正反義核酸及小攪擾RNA技術證明,加強PrPc的表
達可以使胃癌細胞的耐藥性添加,而抑制其表達,則可逆轉耐
藥胃癌細胞的耐藥性,標明PrPc與胃癌耐藥表型親密相關。
腫瘤細胞發生耐藥的機制是非常復雜的,凋亡抵抗是重要機
理之一。PI3K/Akt信號途徑的激活則又是細胞發生凋亡抵抗
并取得生活的關鍵環節。研討人員采用LY294002抑制PI3K/Akt活性,察看其對PrPc介
導的胃癌耐藥表型的影響,經過細胞程度的耐藥表型實驗剖
析轉染細胞耐藥指數,發現PrPc高表達胃癌細胞對化療藥物
敏理性及細胞內阿霉素的蓄積和潴留量均較轉空載體對照細
胞分明下降,標明轉PrPc胃癌細胞耐藥性更強,這與我們先前
的研討后果是分歧的,進一步證明了該分子與胃癌耐藥的關
系。LY294002可競爭PI3K的ATP結合位點,從而特異的抑制
PI3K活性。研討發現當經過LY294002抑制PI3K/Akt途徑活性
后, PrPc高表達胃癌細胞對對化療藥物的敏理性隨著
LY294002濃度的添加均逐步加強,其細胞內阿霉素的蓄積和
潴留量逐步增多,但當LY294002抵達一定濃度時, PrPc高表
達胃癌細胞的耐藥指數接近空載體對照細胞。這就標明,當
抑制PI3K/Akt途徑活性后, PrPc介導的胃癌耐藥特性可以失
掉逆轉,從而證明了PrPc介導的胃癌耐藥與PI3K/Akt信號途
徑活性親密相關。zui近有文獻報道PrPc與非受體酪氨酸激酶
Src共定位于脂筏構造域并激活Src家族激酶,而Src家族激酶
可激活下游Ras信號零碎并進而激活PI3K/AKT途徑。 PI3K通路為腫瘤醫治提供了很大機遇，也面臨著宏大應戰
。藥物研發關鍵是發現新的醫治靶標替代PI3K抑制劑或在亞
毒性劑量時增強PI3K抑制劑療效。目前仍需求少量研討來確
定既能無效阻止腫瘤生長又可使藥物反作用降到zui小的藥物
劑量。靶向通路中兩種激酶、結合用藥及靶向血管生成是將
來這類抑制劑的開展方向。