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KRAS G12C耐藥突變藥篩細胞模型

來源:南京康佰生物科技有限公司   2022年01月14日 14:22  

RAS蛋白是一種鳥苷三磷酸酶 (guanosine triphosphatases,GTPase),包括KRAS、HRAS、NRAS三種亞型。在人類腫瘤中,KRAS突變頻率最高,出現在約85%的癌癥中。

 

KRAS蛋白可在激活的鳥苷三磷酸(GTP)結合狀態和失活的鳥苷二磷酸(GDP)結合狀態之間循環,以發揮分子開關的作用。KRAS突變主要發生在第12、13和61位氨基酸,破壞GAP(GTPase activating protein)介導的GTP水解,使得KRAS突變蛋白傾向于GTP結合的激活狀態。KRAS突變體蛋白與GTP 親和力顯著提高,導致下游信號轉導通路持續激活,包括 RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR、NF-KB等信號通路激活,促進細胞增殖和轉移,推動腫瘤發生發展。




Fig 1.KRAS突變


KRAS靶點藥物開發與耐藥

 

近40年來,由于KRAS突變蛋白與GTP親和力強,胞內GTP濃度高,KRAS蛋白表面缺乏明顯疏水口袋等原因,導致KRAS突變被認為是“不可成藥”靶點,直到2013年Shokat等人在《Nature》報道了第一個KRAS G12C共價抑制劑compound 12,2019年安進和Mirati Therapeutics公司開發出兩款進入臨床試驗的KRAS G12C抑制劑AMG510和MRTX-849。KRAS突變以第12位甘氨酸的突變最為常見,突變形式包括KRAS G12C、 KRAS G12D和KRAS G12V等。

 

近年來開發的KRAS G12C共價抑制劑AMG510、MRTX849等可特異性共價結合非活性形式KRAS G12C,通過影響KRAS G12C蛋白在非活性和活性形式間的轉變,抑制KRAS G12C活性,從而達到抗腫瘤的目的。



 

Fig 2.  KRAS G12C共價抑制劑作用機制

 

安進公司的AMG510(sotorasib)已于2021年批準上市,而Mirati Therapeutics公司adagrasib(MRTX849)用于KRAS G12C突變NSCLC患者被授予突破性療法認定。許多接受KRAS G12C抑制劑治療的癌癥患者觀察到了臨床獲益,但大多數患者最終還是出現了對單藥治療的獲得性耐藥,因此解KRAS G12C抑制劑的固有耐藥性和獲得性耐藥機制,對于最大限度地發揮其治療潛力至關重要。

 

目前對KRAS G12C抑制劑耐藥機制和克服耐藥方法正在深入研究,現有已發現的耐藥機制包括:

 

● KRAS獲得性耐藥突變(G12D/R/V/W、G13D、Q61H、R68S、H95D/Q/R、Y96C以及G12C擴增)

● 旁路激活(MET擴增;NRAS、BRAF、MAP2K1及RET激活突變;ALK、RET、BRAF、RAF1和FGFR3融合;NF1和PTEN失活突變)

● 組織病理轉化(腺癌轉化為鱗癌)

 

其中,KRAS獲得性耐藥突變特別是KRAS G12C雙突變比例較高,是未來機制研究和新藥研發的熱點方向。






KRAS G12C雙突變藥物研發現狀


 

針對KRAS G12C耐藥雙突變目前尚無藥物進入臨床,有多個藥物處于處于臨床前研究階段,其中關注度較高的是Revolution Medicines公司的新型KRAS抑制劑tricomplex。由于其與現有KRAS G12C共價抑制劑作用機制不同,對KRAS G12C突變和KRAS G12C耐藥雙突變依然有效。

 

KRAS G12C雙突變藥篩細胞模型
 

科佰生物針對KRAS G12C耐藥突變機制研究和新藥開發的需求,科佰生物推出一系列KRAS G12C雙突變藥篩細胞模型,部分數據展示如下。


KRAS G12C-H95D/BaF3 CBP73338



Fig 4. CTG Proliferation Assay of BaF3 KRAS G12C/H95D Cells (C4).


 

KRAS G12C-R68S/BaF3 CBP73344




Fig 5. CTG Proliferation Assay of BaF3 KRAS G12C/R68S Cells (C21).


KRAS G12C-Y96D/BaF3 CBP73346



Fig 6. CTG Proliferation Assay of BaF3 KRAS G12C/Y96D Cells (C7).

 

KRAS G12C-Y96C/BaF3 CBP73337

Fig 7. CTG Proliferation Assay of BaF3 KRAS G12C/Y96C Cells (C3).

 

 

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