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靶向claudin18.2藥物細胞篩選模型

來源:南京康佰生物科技有限公司   2021年11月04日 13:51  

Claudin蛋白是一類存在于上皮和內皮緊密連接中的整合素膜蛋白,由Shoichiro Tsukita等于1998年發現。緊密連接是相鄰細胞膜共同構成的液體無法穿透的屏障,位于極化上皮細胞和內皮細胞最頂端。人類有除了Claudin 13外,從Claudin 1到Claudin 27的26種Claudin蛋白。



Claudin18是Claudin蛋白家族中重要成員,是肺和胃上皮細胞緊密連接的一個主要成分。CLDN18有兩個異構體:Claudin18.1和Claudin18.2。在正常組織中,claudin18.1只在肺部表達,而claudin18.2只在胃粘膜上分化的上皮細胞中表達中有限表達。現有研究表明claudin18.2在胃癌、食管癌、胰腺癌等癌種中表達發生上調,當細胞發生癌變時,惡性腫瘤的發生會導致緊密連接的破壞,使腫瘤細胞表面的Claudin18.2表位暴露出來,成為特定的藥物靶點,使得該靶點已成為抗腫瘤藥物分子靶點研究熱點。靶向claudin18.2的抗體可以結合在腫瘤細胞表面,激活ADCC(antibody-dependent cytotoxicity,ADCC)和CDC(complement dependent cytotoxicity,CDC)效應,同時可以誘導細胞凋亡。


Claudin18.1和Claudin18.2由261個氨基酸組成,有四個跨膜結構域和兩個胞外環(ECL1,ECL2)組成。Claudin18.1和Claudin18.2僅在ECL1區域存在7個氨基酸殘基差異,使該區域成為抗體藥物設計的理想靶點區域。




Claudin18.2在腫瘤細胞中高表達作用機理目前尚不非常清楚,Claudin18.2的異常表達可能導致上皮細胞和內皮細胞的結構損傷和功能受損,在腫瘤的侵襲和轉移中發揮作用。此外已有研究表明,癌細胞和正常細胞中Claudin18.2表達水平的顯著變化,可能是由于Claudin18.2啟動子區域的CREB結合位點在正常組織中被高度CpG甲基化,CpG甲基化水平在腫瘤發生發展過程中被降低,導致CREB激活和Claudin18.2異常轉錄。


靶向Claudin 18.2藥物現狀


Claudin18.2作為細胞膜表面蛋白,胞外區是開發治療性單克隆抗體的理想靶點,但由于Claudin18.1與Claudin18.2在細胞外結構域ECL1上僅有7個氨基酸殘基的差異,設計特異性識別Claudin18.2而不識別Claudin18.1的抗體已成為該靶點單克隆抗體開發的一個挑戰。


目前,全球針對Claudin18.2的產品類型包括單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T和抗體偶聯ADC藥物,開發中的單克隆抗體數量最多,其中進展最快的是安斯泰來公司開發的IMAB362(Zolbetuximab,claudiximab)。IMAB362是一種人鼠嵌合型抗體,能特異性識別claudin18.2蛋白而不與任何其他claudin家族成員結合。全球在研的靶向Claudin18.2藥物共有30余款,其中僅有安斯泰來、科濟生物、奧賽康的藥物進入了臨床II/III期試驗,其余Claudin 18.2藥物均處于臨床一期或更早期研發階段。



靶向claudin18.2藥物細胞篩選模型


針對靶向claudin18.2藥物開發和靶點研究的需求,科佰生物開發了claudin18.2系列藥篩細胞株。




部分產品數據


Claudin18.2/AGS CBP74131




Claudin18.2/ KATOIII CBP74132




laudin18.2/HGC27 CBP74133






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