胰高血糖素（Glucagon）是一種由胰島α細胞分泌的多肽類激素，由29個氨基酸組成，與胰島β細胞分泌的胰島素在血糖調節方面發揮相反作用，正常人血糖濃度的調控主要是由胰島素和胰高血糖素相互制約而實現。胰島β細胞產生胰島素促進靶組織的葡萄糖攝取和肝細胞將葡萄糖轉化為糖原，降低血糖濃度；胰島α細胞產生的胰高血糖素通過促進肝臟糖原分解，升高血糖。此外，在胰島中胰島素和胰高血糖素會根據血糖的濃度相互制約對方的分泌，從而達到血糖濃度的穩定。胰高血糖素受體（Glucagon receptor，GCGR)是一種主要存在于肝細胞上的G蛋白偶聯受體，該受體與胰高血糖素激素結合，可促進肝細胞分解糖原，使血糖上升。在正常生理條件下，高血糖時α細胞的胰高血糖素分泌受胰島素等的抑制，當血糖水平下降時，β細胞分泌減少，消除了對α細胞的抑制作用，胰高血糖素分泌增加。現有研究表面，在1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)中，血漿胰高血糖素水平都過高，胰高血糖素分泌不受控，導致血糖穩態失效，以及胰島素分泌相對或絕對減少，兩者共同導致高血糖狀態。胰高血糖素在正常生理狀態下還可治療低血糖癥，因此胰高血糖素受體藥物是治療糖尿病、肥胖和低血糖癥的重要靶點。

GCGR蛋白屬于B型G蛋白偶聯受體，胰高血糖素既可以激活肝細胞中的GCGR-Gs信號復合物，Gs蛋白會與腺苷酸環化酶相互作用，進而誘導第二信使環磷酸腺苷(cAMP)的產生和下游信號通路激活，也可以激活GCGR-Gq信號復合物，活化磷脂酶C（PLC)導致細胞內Ca2+增加和蛋白激酶C（PKC) 激活，兩者都能促進糖原分解和糖異生，使血糖上升。

 

 

胰高血糖素受體藥物研發現狀
 

目前靶向胰高血糖素受體的藥物主要有3類：

1. 胰高血糖素受體激動劑，主要是體外合成的Glucagon及其類似物，適應癥狀為低血糖癥，已有多個藥物上市，如Glucagon，Gvoke，Baqsimi等。

 

 

2. 胰高血糖素受體雙重或三重激動劑，主要針對GLP-1R，GCGR，GIPR三個靶點共同作用，治療肥胖，糖尿病等疾病，已有多個藥物處于臨床研究階段，在全球范圍內，禮來的Trizepatide比較厲害，國內信達的IBI-362屬于第一梯隊。

 

3. 胰高血糖素受體抑制劑和胰高血糖素受體拮抗劑，通過抑制胰高血糖素的作用，恢復胰高血糖素和胰島素的平衡，目前尚無藥物上市。雖然在動物實驗和早期臨床階段被證實有較好的降糖效果，但這些藥物存在轉氨酶升高、膽固醇升高、自身免疫反應等副作用，存在較大風險。目前這類藥物的開發方向已轉為具有高度特異性的胰高血糖素受體，競爭性阻斷胰高血糖素與受體結合，達到安全降糖作用。
 

胰高血糖素受體(Glucagon receptor，GCGR)藥物細胞篩選模型

針對GCGR藥物的開發、生產和研究需求，我們開發了GCGR_CRE Luc Reporter - HEK293細胞株。

Figure 3. GCGR/CRE Luc Reporter - HEK293 Recombinant Cell Line (C21).