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TLR激動劑藥物細胞篩選模型

來源:南京康佰生物科技有限公司   2020年06月16日 14:47  

Toll樣受體(Tolllikereceptor,TLR)是一種Ⅰ型跨膜蛋白,是人類免疫系統(tǒng)的重要模式識別受體家族可識別病原體*分子模式(PAMP),并激活先天性免疫反應(yīng)。人TLR家族有多個成員,其中研究較明確的是TLR1-TLR9可分為兩類:TLR1、TLR2、TLR4、TLR5和TLR6主要位于細胞膜表面;TLR3、TLR7、TLR8和TLR9主要位于細胞內(nèi)涵體(endosomal)膜表面。在細胞內(nèi)TLR主要以同源或異二聚體形式存在,在識別PAMP后,TLR改變其構(gòu)象并將信號傳遞給TRIF、TRAM、MyD88和TIRAP等連接蛋白,激活NF-κb和IRF信號通路,導(dǎo)致促炎細胞因子和干擾素的產(chǎn)生。

TLR8是目前研究和藥物開發(fā)應(yīng)用較多的TLR受體,主要表達在單核細胞,巨噬細胞和髓樣樹突狀細胞中,是提高機體免疫應(yīng)答、癌癥免疫治療和感染性疾病治療的重要靶點。TLR8激動劑是目前藥物研發(fā)主要方向部分激動劑目前已進入臨床開發(fā)階段。在自然狀態(tài)下,TLR8主要由病原體RNA激活,目前已有多種人工合成化合物被證明是有效的TLR8激動劑。在抗病毒感染方面,TLR8參與抗病毒反應(yīng)的多個環(huán)節(jié)TLR8激動劑能夠激活固有免疫系統(tǒng),啟動細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑,誘導(dǎo)IFN和其它細胞因子釋放,具有連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁作用,可作為治療病毒感染的一種免疫療法。TLR8激動劑在癌癥中也有很好的治療潛力,其目的是誘導(dǎo)腫瘤免疫反應(yīng),通過激活樹突狀細胞/自然殺傷細胞,調(diào)節(jié)T細胞活化來發(fā)揮其抗腫瘤作用,此外還能改善抗體藥物的免疫反應(yīng),尤其是ADCC活性降低的個體。

目前TLR8激動劑藥物研發(fā)領(lǐng)域,已進入臨床的藥物超過10個(部分藥物為TLR7/8激動劑)其中進度快的是吉利德公司的GS-9688。GS-9688是一種口服、選擇性TLR8激動劑,目前正在臨床開發(fā)用于慢性乙型肝炎(CHB)的治療。GS-9688能誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)性細胞因子和抗病毒性細胞因子產(chǎn)生,激活CD8+T細胞和NK細胞,目前處于治療CHB的II期臨床試驗階段。從已公布的前期臨床數(shù)據(jù)來看,GS-9688具有良好的安全性和耐受性,并能誘導(dǎo)病毒學(xué)應(yīng)答,口服GS-9688后,受試者血清免疫調(diào)節(jié)細胞因子、抗病毒細胞因子以及多種趨化因子和急性期蛋白的水平顯著增加;口服GS-9688還可增加NK細胞和表達早期激活標志物CD69相關(guān)的T細胞的比例。

在國內(nèi),DN1508052-01開發(fā)進度較快,它是上海迪諾醫(yī)藥開發(fā)一款高效小分子TLR8激動劑,選擇性較好,擬用于癌癥的免疫治療。2019年9月迪諾醫(yī)藥開始在美國開展DN1508052-01 的1期臨床研究,評估DN1508052在晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)特性和初步的療效,并為后續(xù)的2期臨床研究提供推薦劑量。在中國,DN1508052于2019年10月獲批臨床,擬用于治療在標準治療后疾病進展或無標準治療的晚期實體腫瘤,是第1個在中國獲得臨床試驗批準的TLR8激動劑。

值得注意的是,TLR8激動劑毒性和不良反應(yīng)是限制其成藥的難題之一,目前的研究顯示這類藥物可能會引發(fā)嚴重的細胞因子風(fēng)暴。針對這種限制,開發(fā)新型的低毒TLR8激動劑,有效避免藥物毒性,是這類藥物未來的開發(fā)方向。

針對TLR激動劑藥物開發(fā)和研究的需求,科佰生物開發(fā)了TLR激動劑藥物細胞篩選模型.

TLR激動劑藥物細胞篩選模型

部分產(chǎn)品數(shù)據(jù)

1.TLR8/NFκB-Luc/HEK293 CBP74021

Figure 4. TLR8/ NF-κB Reporter-HEK293 Recombinant Cell Line(C1).

2.TLR5/NFκB-Luc/HEK293 CBP74053

Figure 5. TLR5/NF-κB Reporter-HEK293 cells , the EC50 was 2.68 ng/ml.

3.TLR3/NFκB-Luc/HEK293 CBP74057

Figure 6. TLR3/NF-κB Reporter-HEK293 cells , the EC50 was 1.75 μg/ml.

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