細(xì)胞因子基因人源化小鼠

細(xì)胞因子基因人源化小鼠

人源化小鼠初是指將人類造血干細(xì)胞移植人免疫缺陷小鼠，以在小鼠體內(nèi)重建人類造血和免疫系統(tǒng)。免疫缺陷小鼠有裸小鼠、D小鼠、NOD小鼠和IL2rγnull小鼠等。裸小鼠沒(méi)有胸腺、T細(xì)胞發(fā)育缺失，D帶有DNA依賴蛋白激酶催化亞基(DNA-dependent protein kinase catalytic subunit, Prdkc)突變，Prdkc蛋白為T細(xì)胞和B細(xì)胞V(D)J基因重排所必需，Prdkc突變導(dǎo)致D小鼠T/B細(xì)胞缺陷。非肥胖性糖尿病(non obese diabetic,NOD)小鼠有部分吞噬細(xì)胞功能缺陷。將Prdkc突變引入NOD小鼠得到NOD/D小鼠。這種小鼠缺乏T/B細(xì)胞和部分吞噬細(xì)胞功能，易于接受異種組織細(xì)胞。科學(xué)家早在NOD/D小鼠成功地重構(gòu)了人類造血和免疫系統(tǒng)。但NOD/D小鼠還有NK細(xì)胞功能，可以排斥MHC不匹配的異種組織細(xì)胞。由于NK細(xì)胞的發(fā)育依賴于白細(xì)胞介素2(interleukin-2，IL2)的支持，IL2受體γ(IL2rγ)突變小鼠NK細(xì)胞發(fā)育明顯受阻。NOD/D小鼠與 IL2rγ基因敲除小鼠交配產(chǎn)生NSG(類似NOG)小鼠(NOD/DIL2rγnull)，其T、B、NK細(xì)胞缺失以及巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞功能削弱，可明顯增加人造血干細(xì)胞的重建效率。

盡管可以在NSG小鼠重建人類造血免疫系統(tǒng)，但是小鼠體內(nèi)缺乏人體有的生長(zhǎng)因子信號(hào)的支撐，人源細(xì)胞在小鼠器官內(nèi)的發(fā)育、細(xì)胞比例及功能處于不正常狀況。由于黏附分子的差異，人源細(xì)胞和組織移植入小鼠體內(nèi)后不能正確定位，如，造血干細(xì)胞或白血病細(xì)胞移植后，進(jìn)入小鼠骨髓的造血干細(xì)胞數(shù)量很少。

為了解決NSG免疫缺陷小鼠的一系列問(wèn)題，可在小鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)入促進(jìn)造血系統(tǒng)各種細(xì)胞發(fā)育和功能的細(xì)胞因子或受體，并對(duì)其進(jìn)行時(shí)間和空間的調(diào)節(jié)，使小鼠體內(nèi)造血系統(tǒng)微環(huán)境更接近人體。