聚乳酸及其共聚物(PLA和PLGA)是經(jīng)FDA批準(zhǔn)可作為藥物輔料使用的生物相容性優(yōu)良的材料,在人體內(nèi)可降解為乳酸并終成為二氧化碳和水被排出體外,對人體毒副作用小。它既可以作為小分子藥物的載體也可以作為大分子藥物的載體,既可以裝載脂溶性藥物也可以裝載水溶性藥物 ,并具有保護藥物、緩釋及可通過調(diào)節(jié)聚合物的相對分子質(zhì)量和組成控制藥物釋放的特點 。然而,PL-GA納米粒子的細(xì)胞吸收主要取決于與細(xì)胞作用的時間及粒子濃度并受表面電荷和粒子尺寸的影響,而細(xì)胞選擇性差,不能有效避免所載藥物的毒副作用。
葉酸是人體所必需的一種B族維生素。許多腫瘤細(xì)胞如卵巢癌等,對葉酸可以有很強的吸收能力,進一步研究顯示,這些腫瘤的細(xì)胞膜表面都有一種特殊的蛋白質(zhì)過度表達,這種蛋白質(zhì)可特異地識別、結(jié)合葉酸,所以被稱為葉酸受體 (folate receptor,F(xiàn)R)。通過這種特殊的作用,可將與葉酸結(jié)合的藥物分子或藥物載體導(dǎo)人這些腫瘤細(xì)胞中。目前,葉酸導(dǎo)向的靶向給藥體系已受到高度重視。
所謂靶向給藥,就是載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集于靶器官、靶組織、靶細(xì)胞,且療效高、毒副作用小的給藥方式。這一概念由 Ehrlich于 1906年首先提出 。靶向給藥的優(yōu)點主要表現(xiàn)在兩個方面,其一,將藥物輸送并濃集于病變組織和細(xì)胞,提高藥物吸收及藥效;其二,由于在正常組織和細(xì)胞中幾乎無藥物存在,所以毒副作用小 。藥物制劑經(jīng)過幾個階段的發(fā)展,如何將控緩釋與靶向優(yōu)勢結(jié)合,成了當(dāng)下藥物傳輸系統(tǒng)研究的一個熱門課題,以葉酸修飾的PLA和PLGA微納米靶向給藥系統(tǒng)屬于其中之一,受到了國內(nèi)外許多學(xué)者的重視。本文將對近年來以 PLA/PLGA為藥物載體同時通過葉酸一FR實現(xiàn)靶向給藥的抗腫瘤給藥研究作一綜述。
葉酸-FR的靶向機制
葉酸分子由蝶酸部分和三一谷氨酸部分組成,蝶酸部分又由喋啶 (Pteridine)和對氨基苯甲酸組成,是葉酸主要的靶向活性部分,L-谷氨酸部分包含有兩個羧酸基團即α羧酸和γ羧酸。葉酸進人細(xì)胞的途徑主要是通過低親和力的葉酸轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運或 FR介導(dǎo)的胞吞作用。
FR介導(dǎo)藥物靶向傳輸?shù)难芯渴加?990年前后,該受體廣泛過表達于多種腫瘤細(xì)胞和受激發(fā)的巨噬細(xì)胞的細(xì)胞膜上,而在人體正常細(xì)胞中表達有限,如正常肝細(xì)胞 L02 中,其表達量只有 (18.14±0.76)fmol/(106細(xì)胞)。Parker等具體研究了FR在多種腫瘤細(xì)胞表面的表達情況,見表1。以高表達 和低表達的癌細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn),表達量超過6pmolFR/mg白質(zhì)為高表達 (如KB細(xì)胞),低于2.5 pmol FR/mg蛋白質(zhì)的(如 A549細(xì)胞 )為可忽略,而介于這兩者之間的被歸為低表達。表1中有11種腫瘤細(xì)胞可歸為高表達之列,主要是卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和轉(zhuǎn)移癌等;8種是低表達,包括膀胱癌和幾種轉(zhuǎn)移癌等;而表達可忽略的只有 5種。可見 FR介 導(dǎo)藥物傳輸具有較大的應(yīng)用潛力。隨著研究的深入,現(xiàn)已較熟悉的FR有3種類型,分別是FR-α、FR-β和FR-γ,第4種FR即 FR-δ,人們對其認(rèn)識有限。其中,在腫瘤靶向治療方面有應(yīng)用前景的是前兩種。目前,普遍認(rèn)為表達 FR的細(xì)胞對葉酸復(fù) 合物 (葉酸-藥物分子或葉酸-藥物載體等 )的吸收機制是FR介導(dǎo)的胞吞作用 ,首先葉酸復(fù)合物通過葉酸與 FR識別并結(jié)合,然后由細(xì)胞膜內(nèi)吞形成內(nèi)涵體進入細(xì)胞,在弱酸性條件下,葉酸復(fù)合物與 FR分離,葉酸復(fù)合物進入細(xì)胞質(zhì),而FR重新回到細(xì)胞表面與新的葉酸復(fù)合物作用,如此往復(fù)。
葉酸-FR靶向途徑與其它靶向途徑(如單克隆抗體靶向治療 )相比的優(yōu)點有:葉酸相對廉價;低的免疫原性;葉酸性質(zhì)穩(wěn)定,在制備成葉酸復(fù)合物后,依然保持與 FR的高親和性,和迅速的腫瘤滲入性;FR的表達局限在某些腫瘤細(xì)胞 (包括原發(fā)、復(fù)發(fā)癌和轉(zhuǎn)移癌 )和受激發(fā)的巨噬細(xì)胞中,正常組織細(xì)胞基本無表達,且與葉酸復(fù)合物接觸不到;FR將葉酸連接的藥物導(dǎo)人細(xì)胞后,又回到細(xì)胞表面,循環(huán)工作。
葉酸-PLA/PLGA靶向體系常見結(jié)合方式
通常葉酸導(dǎo)向的藥物載體,是由起導(dǎo)向作用的葉酸、連接葉酸和載體的連接物以及載藥的載體3部分組成。現(xiàn)有的葉酸與連接物結(jié)合的方式有2種:第1種是羧酸活化后與連接物的功能基團鍵合,此法連接率較高,還不降低葉酸與FR結(jié)合的活性 ;第2種是將蝶啶部分的氨基(-NH,)與連接物的活化羧酸結(jié)合 ,結(jié)合后的葉酸仍然具有與 FR的特異識別性能。
目前,文獻報道的聚乳酸類載體與葉酸的結(jié)合采用的是第 1種結(jié)合方式 。連接物常見的是PEG修飾劑(如 NH-PEG-NH 、NH-PEG-COOH等)。PEG修飾劑作為連接物體避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的清除作用,延長藥物在血液中的停留時間。近年來文獻報道的葉酸導(dǎo)向聚乳酸類藥物傳輸系統(tǒng)見表2。
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