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270個與七種疾病有關(guān)的基因座,Nature Genetics驗證假說

來源:上海易利生物科技有限公司   2018年02月08日 08:29  

 

多年來,自身免疫疾病和炎癥疾病的研究已經(jīng)鑒定出了數(shù)百個與這些病癥相關(guān)的遺傳區(qū)域。同時,表達(dá)數(shù)量性狀基因座(eQTLs)的相關(guān)研究也揭示了正常人群中基因表達(dá)水平遺傳變異的豐度。目前科學(xué)家們大多認(rèn)為大多數(shù)疾病相關(guān)基因座是通過基因表達(dá)中的調(diào)節(jié)性變化影響疾病風(fēng)險,但這種假說并未得到驗證,尤其是大多數(shù)影響疾病風(fēng)險的遺傳基因座是否也可以被eQTL檢測到。

為了驗證這一假說,研究人員分析大約270個與七種疾病相關(guān)的遺傳基因座,嘗試在關(guān)鍵免疫細(xì)胞中利用eQTL將它們映射致病基因上。

在高等生物中,許多重要生理性狀及復(fù)雜疾病都是數(shù)量性狀,如農(nóng)作物的產(chǎn)量和人類的高血壓、糖尿病等,這些復(fù)雜性狀受到多個基因和環(huán)境因素的控制。為了有效地研究多基因控制的復(fù)雜性狀,數(shù)量性狀基因座(QTL)分析技術(shù)在20世紀(jì)90年代應(yīng)運(yùn)而生,有效地將控制數(shù)量性狀的眾多主效基因定位在相應(yīng)的染色體上。

在這篇文章中,研究人員分析了大約270個與七種疾病相關(guān)的遺傳基因座,其中55個候選基因關(guān)聯(lián)與未受刺激的免疫細(xì)胞中的基線基因表達(dá)的變化具有強(qiáng)統(tǒng)計學(xué)一致性,但是這只是其中的少部分基因座,大約為25%。而余下的研究人員沒有觀察到eQTL數(shù)據(jù)中與自身免疫性疾病相關(guān)性一致的任何信號,盡管事實上與其它疾病相比,更容易從血液樣品獲得疾病相關(guān)的細(xì)胞群體。

如果只是基于與疾病的相關(guān)性來推斷觀察到的eQTL的病理相關(guān)性,那么就必須十分謹(jǐn)慎。因此在進(jìn)行耗時又昂貴的實驗性解析之前,需要先獲得共有遺傳效應(yīng)的有力證據(jù)。

此前,在美國國立衛(wèi)生研究院基因型-組織表達(dá)(GTEx)項目的資金資助下,美國研究人員曾構(gòu)建出了一個新數(shù)據(jù)資源,可以幫助確立個體基因組構(gòu)成之間的差異對于基因活性的影響以及對疾病的貢獻(xiàn)。

甚至在多個組織中活化之時,同一變異有時在不同的組織中也可以產(chǎn)生不同的影響。例如,GTEx研究人員發(fā)現(xiàn)有一個變異影響了兩個與血液相關(guān)的基因的活性,雖然在其他組織中有著更高的總體基因活性,它對脛動脈中血壓相關(guān)的基因表達(dá)造成了更強(qiáng)的影響。牛津大學(xué)的Manuel Rivas博士和同事們利用 GTEx數(shù)據(jù)和來自一個大型歐洲項目的信息,研究了600多人的基因讀值。研究小組發(fā)現(xiàn)一些PTVs是通過降解基因轉(zhuǎn)錄物或是破壞剪接過程來影響了蛋白質(zhì)生成。研究人員利用GTEx數(shù)據(jù)在兩種情況下檢測了一些個體和組織類型中的這些效應(yīng)。研究小組現(xiàn)正在開發(fā)更好的方法來預(yù)測患者中發(fā)現(xiàn)的一些PTVs的影響。

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