淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的基本成分，主要包括T淋巴細(xì)胞（T細(xì)胞）和B淋巴細(xì)胞（B細(xì)胞）。其中，B細(xì)胞通過生產(chǎn)多種抗體，發(fā)揮體液免疫，抵御外來病原物。而T細(xì)胞則不合成抗體，通過直接作用行使細(xì)胞免疫及免疫調(diào)節(jié)。

    絕大多數(shù)病毒感染后，都會啟動B細(xì)胞中和性抗體。但是對于少數(shù)引起慢性感染的病毒，例如HIV、乙肝病毒（HBV）以及小鼠淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（LCMV），B細(xì)胞卻因為某些原因無法啟動抗體保護機制。

    為了揭開這些原因的真面目，來自于美國神經(jīng)類疾病和中風(fēng)研究所、意大利圣拉斐爾科學(xué)研究所、瑞士巴塞爾大學(xué)的3支研究團隊分別獨立試驗，發(fā)現(xiàn)小鼠淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（LCMV）之所以能夠抑制B細(xì)胞抗體，得益于Ⅰ型干擾素（IFN-I）的“壞影響”。3篇文章于同一天發(fā)表在《Science Immunology》期刊。

Ⅰ型干擾素的“叛變”

Ⅰ型干擾素原本是參與抗病毒免疫的重要細(xì)胞因子，但是卻在面對LCMV病毒時表現(xiàn)出“壞”的一面。

    他們發(fā)現(xiàn)：病毒感染初期，Ⅰ型干擾素表達(dá)量上調(diào)，會過早啟動清除B淋巴細(xì)胞的通路，從而阻斷B細(xì)胞中和性抗體。當(dāng)封鎖Ⅰ型干擾素信號后，B細(xì)胞數(shù)量會增加。雖然這3篇研究表明，Ⅰ型干擾素并不會直接作用于B細(xì)胞，但是它們會調(diào)控其他不同的免疫細(xì)胞參與清除B細(xì)胞。

    幾十年來，免疫學(xué)家以淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒為模型，用于研究T細(xì)胞主導(dǎo)的免疫反應(yīng)，因為該病毒會減弱或者延遲B細(xì)胞產(chǎn)生抗體的能力?？紤]到HIV、HBV等病毒同樣也會抑制抗體，科學(xué)家們選擇以LCMV病毒作為模型，試圖解析病毒持續(xù)感染抑制體液免疫的原因。

    其中一支團隊的帶頭人、圣拉斐爾科學(xué)研究所的免疫學(xué)家Matteo Iannacone表示：“3篇研究都證實，Ⅰ型干擾素是‘罪魁禍?zhǔn)?rsquo;。”

《Type I interferon suppresses virus-specific B cell responses by modulating CD8+ T cell differentiation》

    美國神經(jīng)類疾病和中風(fēng)研究所的病毒免疫學(xué)家Dorian McGavern帶領(lǐng)團隊以健康小鼠為研究模型，通過注射特異性靶向LCMV病毒的B細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，LCMV病毒感染的一周內(nèi)，B細(xì)胞都消失了。

    正常情況下，病毒感染初期，機體免疫系統(tǒng)會高表達(dá)Ⅰ型干擾素，從而進(jìn)一步促進(jìn)B細(xì)胞的分化，zui終增加中和性抗體的表達(dá)量。McGavern 表示：“Ⅰ型干擾素是敲響免疫警鐘的zui重要因子。”

    但是，對于LCMV病毒而言，Ⅰ型干擾素似乎表現(xiàn)出“壞”的一面。當(dāng)研究團隊在感染之前“封鎖”Ⅰ型干擾素受體后，小鼠脾臟內(nèi)B細(xì)胞的數(shù)量會急劇上升，促使B細(xì)胞表達(dá)更多的病毒中和抗體。

    McGavern團隊發(fā)現(xiàn)，在LCMV病毒感染zui初，CD8+ T細(xì)胞會攻擊B細(xì)胞。因為通常CD8+ T細(xì)胞響應(yīng)病毒感染至少需要一周時間，感染zui初T細(xì)胞的反應(yīng)讓研究團隊很意外。但是他們通過反復(fù)試驗，找到了T細(xì)胞識別并消滅B細(xì)胞的直接證據(jù)。

   依據(jù)McGavern的研究，LCMV病毒通過與B細(xì)胞表面的受體結(jié)合而入侵B細(xì)胞，這些攜帶病毒的B細(xì)胞zui終被CD8+ T細(xì)胞消滅，從而剝奪了它們中和性抗體的機會。

但是，辛辛那提大學(xué)醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)家Steven Waggoner表示，LCMV病毒并不會特異性入侵B細(xì)胞。所以，目前并不清楚為什么CD8+ T細(xì)胞會優(yōu)先攻擊帶有LCMV特異性受體的B細(xì)胞。

《Interferon-driven deletion of antiviral B cells at the onset of chronic infection》

在這一篇學(xué)術(shù)文章中，巴塞爾大學(xué)的病毒學(xué)家Daniel Pinschewer團隊同樣發(fā)現(xiàn)了LCMV病毒感染初期B細(xì)胞被清除的現(xiàn)象。他們證實，B細(xì)胞的失活由Ⅰ型干擾素信號介導(dǎo)。而且他們發(fā)現(xiàn)，骨髓細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞都參與其中。

Pinschewer表示，Ⅰ型干擾素信號涉及眾多下游因子，這可能是多種因素參與的共同結(jié)果。他認(rèn)為，Ⅰ型干擾素抑制B細(xì)胞響應(yīng)抗體免疫的機理可以給其他包括HIV、HBV等病毒感染提供研究的新線索。

Pinschewer強調(diào)，Ⅰ型干擾素對于防御病毒至關(guān)重要，所以科學(xué)家們有必要快速找到消除它們負(fù)面效應(yīng)的方法，做到“揚長避短”。

《Inflammatory monocytes hinder antiviral B cell responses》

Iannacone團隊給小鼠注射的B細(xì)胞都攜帶有熒光標(biāo)記，且這些B細(xì)胞都能夠與LCMV病毒或者水泡性口炎病毒（VSV）特異性識別。VSV病毒同樣會引發(fā)強烈的抗體反應(yīng)。

注射B細(xì)胞之后，研究人員將LCMV病毒或者VSV病毒通過皮膚感染響應(yīng)的小鼠，并記錄小鼠體內(nèi)B細(xì)胞在淋巴結(jié)附近的運動軌跡。

結(jié)果顯示，病毒感染后，兩種B細(xì)胞都離開淋巴結(jié)濾泡，與淋巴結(jié)其他區(qū)域的被感染細(xì)胞互作。但是，僅僅只有靶向VSV病毒的B細(xì)胞會重新返回濾泡，在這一場所它們會繼續(xù)成熟，并中和抗體。而靶向LCMV病毒的B細(xì)胞會在濾泡外逗留至少3天，并與附近的單核細(xì)胞互作。

zui糟糕的是，單核細(xì)胞會分泌一氧化氮合成酶，吞噬掉B細(xì)胞。在這一過程中，Ⅰ型干擾素起著關(guān)鍵作用。在缺乏Ⅰ型干擾素受體的小鼠模型中，單核細(xì)胞并不會遷移至淋巴結(jié)位置，從而確保B細(xì)胞“免于一死”。

與McGavern團隊不同的是，Iannacone團隊并未發(fā)現(xiàn)CD8+ T細(xì)胞攻擊B細(xì)胞的證據(jù)。相應(yīng)得，McGavern團隊也未報道任何單核細(xì)胞吞噬B細(xì)胞的結(jié)論。

Iannacone解釋說：“Ⅰ型干擾素對免疫細(xì)胞不同的影響可能取決于病毒感染的位置和時間。”