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白介素2 (IL-2)選擇性結(jié)合調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)上的三聚體IL-2受體(IL-2R)，優(yōu)先激活Treg細(xì)胞，使IL2成為有前景的治療自身免疫性疾病的細(xì)胞因子。然而，IL-2的治療窗口窄且半衰期短。
在這篇研究中，協(xié)和醫(yī)院張烜教授及合作團(tuán)隊(duì)通過無(wú)銅點(diǎn)擊反應(yīng)在位點(diǎn)摻入含疊氮化物的氨基酸，將細(xì)胞因子與聚乙二醇（PEG）部分正交結(jié)合而得到藥代動(dòng)力學(xué)和半衰期都大大提高的IL-2（如上圖所示），尤其是在Tyr31和Thr51位點(diǎn)均被20 kDa PEG化的IL-2優(yōu)先結(jié)合IL-2α亞基而不是β亞基，從而持續(xù)活化Treg細(xì)胞同時(shí)對(duì)CD8+ T細(xì)胞的活化程度低。
皮下注射不同劑量的聚乙二醇化IL-2通過高度選擇性地與三聚體IL-2R結(jié)合誘導(dǎo)Treg細(xì)胞持續(xù)活化并擴(kuò)增，可增強(qiáng)狼瘡、膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎和移植物抗宿主小鼠模型的疾病治療效果而不損害宿主對(duì)病毒感染的免疫防御。
以狼瘡小鼠模型為例，如下圖所示，圖a驗(yàn)證人IL-2在給定劑量在小鼠模型上的交叉反應(yīng)性以及對(duì)Treg細(xì)胞的活化；圖b說明雙-31/51-20K可以降低狼瘡小鼠模型的疾病情況，具體表現(xiàn)為減少蛋白尿、血清抗雙鏈DNA（dsDNA）抗體和抗核抗體降低。
結(jié)論：更普遍地設(shè)計(jì)位點(diǎn)特異性的細(xì)胞因子聚乙二醇化能改善其治療性能，用于治療自身免疫性疾病。
出處：Zhang B, et al. Site-specific PEGylation of interleukin-2 enhances immunosuppression via the sustained activation of regulatory T cells. Nat Biomed Eng. 2021 Sep 27. doi: 10.1038/s41551-021-00797-8. Epub ahead of print. PMID: 34580438.
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七，客戶之聲
