研究背景
Barry Sharpless、Morten Meldal和Carolyn Bertozzi教授因其在 “點擊反應” 方面的開創(chuàng)性工作及其對生物正交變換的擴展而于2022年獲得諾貝爾化學獎。
毫無疑問，最重要的點擊反應類型是銅催化的疊氮化物和炔烴之間的[3+2]環(huán)加成，通常被稱為Huisgen環(huán)加成。隨著Sharpless奠定了點擊化學的基本原理，很明顯，Huisgen環(huán)加成符合點擊反應的標準。
Huisgen環(huán)加成是合成三唑類化合物的重要方法。藥物發(fā)現(xiàn)三唑類化合物在生物活性分子中是普遍存在的。到目前為止，三唑在藥物化學、材料科學、超分子化學、生物偶聯(lián)和組合化學技術中發(fā)揮著重要作用。
快速方便地構建1,2,3-三唑環(huán)為合成化學開辟了新的途徑，具有重要意義。與傳統(tǒng)的批處理方案相比，連續(xù)流技術具有幾個優(yōu)點：
如更精確的溫度控制；
更快地達到所需溫度；
改進的混合；
更高的催化劑與底物比率；
更快的催化劑和參數(shù)篩選。
在這篇綜述中，作者概述了在連續(xù)流反應器系統(tǒng)中進行的不同類型的點擊反應，并強調這項技術如何為傳統(tǒng)的間歇反應提供更優(yōu)選的替代方案。
銅催化Huisgen環(huán)加成反應
2007年，Steven Ley的團隊開發(fā)了一個占地面積小的模塊化流動反應器系統(tǒng)，用于通過Huisgen環(huán)加成反應合成克級1,2,3-三唑。
作為這項工作的后續(xù)工作，作者還發(fā)表了一項有趣的使用Bestmann−Ohira試劑連續(xù)流動合成末端炔烴的研究。
該小組還將上述技術結合成一種兩步連續(xù)流方法，包括原位合成炔烴及其銅催化的與疊氮化物的環(huán)加成。
2009年，Bodgan和他的同事，使用Bestmann−Ohira法連續(xù)流動合成炔烴，開發(fā)了一種流動反應器系統(tǒng)，用于使用簡單的銅管作為催化劑連續(xù)生產1,2,3-三唑。
這項研究的目的是避免有機疊氮化物的分離，從而降低其快速劇烈分解的風險。
相反，疊氮化物是由相應的烷基鹵化物（7a−f）原位生成的，并使用流動化學系統(tǒng)直接用于一鍋反應。此外，該小組發(fā)現(xiàn)，使用銅管將起到催化劑的作用，從而消除了對催化劑銅的需要或任何額外的銅基均相或非均相催化劑的使用（Scheme 4）。
2010年，Kappe的團隊發(fā)表了一篇關于連續(xù)流動條件下銅催化的Huisgen環(huán)加成的機理研究。他們的主要目標是研究應用Lipshutz−Taft催化劑體系的可能性，該催化劑體系是Cu/C和Cu2O的混合物，專為炔烴−疊氮化物點擊反應開發(fā)。
Kupracz等人發(fā)表了一種獨特的多步合成疊氮化乙烯的方法，隨后在連續(xù)流動條件下進行Huisgen環(huán)加成。盡管乙烯基疊氮化物的批量合成已有50年的歷史，但它使用了疊氮化碘（IN3），這是一種在一氯化碘（ICl）和疊氮化鈉反應中形成的高爆炸性試劑。
因此，Kupracz的團隊開發(fā)了一種更安全的等效試劑，并通過將合成轉移到流動化學系統(tǒng)來減輕風險（Scheme 5）。
對于連續(xù)流動實驗，使用DBU的聚合物結合變體，將其裝載在與之前使用的玻璃管類似的玻璃管中。為了避免10的分離，將兩個流動反應器連接成疊縮系統(tǒng)，直接產生疊氮化乙烯11，總產率在42%和91%之間。
在掌握最佳條件的情況下，他們使用先前合成的疊氮化乙烯11以中等至良好的產率（39−78%）獲得了12種不同N-乙烯基取代的三唑（16a−l）的化合物庫。
2012年，Tu及其同事在亞微通道反應器系統(tǒng)中（帶有定制壓電換能器模塊的銅盒式反應器）應用超聲波處理后，觀察到Huisgen環(huán)加成的加速。
烷基疊氮化物的合成是在原位進行的，類似于Bogdan早期的工作；
通過改變停留時間、溫度、超聲強度和超聲處理時間來優(yōu)化該反應步驟；
合成了四個化合物庫，由所有36個化合物（19）組成（兩個用超聲處理，另兩個不用超聲處理），以證明超聲處理的效率。
在發(fā)表了他們在銅管中進行的第一個實驗后不久，Bogdan等人繼續(xù)研究連續(xù)流中的Huisgen環(huán)加成，旨在構建具有類藥物功能的12−22元大環(huán)（Scheme 8）。
大環(huán)合成通常需要高度稀釋的溶液，他們工作的一個有趣方面是，流動實驗不需要高度稀釋的溶液。這是連續(xù)流動中產生大環(huán)的閉環(huán)反應的第一個文獻例子。
在掌握最佳條件的情況下，他們使用先前合成的疊氮化乙烯11以中等至良好的產率（39−78%）獲得了12種不同N-乙烯基取代的三唑（16a−l）的化合物庫。
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