艾滋病（人類免疫缺陷病毒（HIV））仍然是全球公共衛生挑戰。HIV整合酶抑制劑（INIs）是最近批準的一類藥物，可以干擾HIV整合酶并抑制其將病毒DNA插入人類基因組。
考慮到INI的高需求藥物，特別是多替拉韋，目前被世界衛生組織推薦用于啟動抗逆轉錄病毒療法的艾滋病毒一線治療。多替拉韋是由葛蘭素史克公司研制，鑒于其專利即將到期，其工藝研究引起了廣泛關注。
南非納爾遜·曼德拉大學Paul Watts研究團隊，報道了一種高效的連續流合成治療HIV的活性藥物成分多替拉韋的工藝。
圖1.多盧替拉韋合成路線
合成過程從商品化原料吡喃開始，通過使用連續流工藝進行六步化學反應。該連續流工藝的顯著優點是將反應時間從34.5 h減少到14.5 min。優化工藝后，各反應步驟的總收率顯著提高。
第一步：吡啶酮3的連續流合成
作者使用圖2所示的過程在連續流中制備吡啶酮3，對停留時間、溫度和溶劑的影響進行了深入的優化。
圖2.連續化合成吡啶酮
結果表明：
停留時間：延長停留時間對期望產物的收率沒有顯著影響;此外，太長的停留時間實際上是不可行的。
反應溫度：溫度對反應影響明顯，在100℃、20 min的條件下，吡啶酮3的收率為95%。停留時間超過20 min，反應達到平穩期。
反應溶劑：考察了一系列不同的溶劑、質子烴、酯和氯化溶劑。實驗結果顯示，以甲醇為溶劑，其次為乙腈和其他醇類，高效液相色譜法得率最高，達96%。
第二步：吡啶酮二酯3選擇性單水解反應
在完全優化合成第一個中間體3之后，下一階段涉及到連續流合成吡啶酮酸4。
圖3.吡啶酮二酯3連續選擇性單水解
堿的影響：作者引入一系列不同的堿，考察對3水解的影響。實驗結果表明，KOH是3水解的最佳堿。優點是它對環境比較友好，并且可以直接形成4。
助溶劑：作者考察了助溶劑(MeOH/H2O)的使用情況。很明顯，水作為助溶劑的存在確實對促進4的形成有作用。在100°C條件下，在最多1分鐘的停留時間內，將水作為助溶劑添加到甲醇中，可以獲得更高的收率和選擇性(98 -100%)。
值得注意的是：作者發現在最近的一批研究中，當使用KOH時，化合物選擇性很低;然而，在本研究中，KOH被證明是好的。這可歸因于流動技術的優點之一，即精確控制反應物離子條件(溫度、停留時間和濃度)，從而加快反應速度，提高選擇性和收率。
因此，在連續流動系統中成功地實現了3的選擇性單水解，減少了試劑體積(摩爾當量)，提高了收率，減少了反應時間。
第三步：吡啶酮酸連續流縮醛脫保護
用甲酸、甲磺酸/乙酸或酸性樹脂催化劑在連續流動中對4進行縮醛脫保護，得到化合物5。
圖4.吡啶酮酸連續流縮醛脫保護
較低甲酸濃度：研究結果清楚地表明，該反應可以在較低甲酸濃度下完全轉化，當濃度為15 M時，5的HPLC收率為100%，而當濃度為10 M及以下時，HPLC收率為60%甚至更低。
縮醛水解反應步驟的最佳條件：吡啶酮酸(0.01 M)和甲酸(15 M)，反應溫度為50℃，全轉化，以乙腈為最佳溶劑，30 s內產率為100% (HPLC)。
值得注意的是：當同樣的反應在批量中進行時，65%得到5以98%純甲酸為試劑和溶劑，62% H2SO4存在，溫度為0℃，反應時間為3 h。
第四步：中間體6合成
下一個反應是醛5與3-(R)氨基丁醇-1-醇9環化反應，生成6。
圖5.中間體6的合成
該連續流最佳條件：140℃，停留時間30min，轉化率為100%，產率為67%。
連續流程優于批次流程：使用甲酸時，5.5h后可獲得6(66%)，使用乙酸/甲磺酸時，36.5h后可獲得40%。
第五步：吡啶酮三環酸6在連續流系統中的酰胺化反應
室溫下DMF連續流系統中伸縮三環吡啶酮酸6的活化及與COMU的多地重力酰胺鍵7的形成。
圖6.吡啶酮三環酸6酰胺化反應
100%收率：反應器1(預活化步驟)的停留時間為30 s，而反應器2(酰胺化反應)的停留時間1 min后，觀察到完全轉化，并通過高效液相色譜法獲得所需的酰胺7，收率為100%。
100%選擇性：6的酰胺化過程成功地在兩個步驟的組合中實現，室溫下連續流系統的最佳總停留時間為1.5 min，提供了100%選擇性的7。
4.5小時縮短為1.54分鐘，實現原位合成：值得注意的是，在流動中進行該反應不僅將總反應時間縮短至1.5分鐘，而不是傳統批次所需的4.5小時，分離收率為66%，而且還實現了活性酸中間體的原位合成。這清楚地強調了流動系統相對于批處理過程的優勢。
第六步：連續流系統中苯的o -脫芐基反應
最后采用連續流的方法，在合成路線上對7進行去芐基化反應，合成多替拉韋。
圖7.連續流o -脫芐基反應的研究
作者成功地提出了一種在TFA存在下，連續流法進行O-去芐基化反應的方法，結果清楚地表明該方法的有效和實用性。
有效性和實用性：在120°C條件下，在9分鐘內合成多盧替拉韋1的總收率為96% (HPLC)，減少了TFA(3等量)，并且具有規模化的潛力。這解決了在間歇式條件下(室溫下2小時，5等量TFA, 90%分離收率) 進行該反應時的長反應時間問題。
作者成功地開發了一種有效的連續流法合成治療艾滋病毒的活性藥物成分API多替拉韋的新方法。
合成過程從容易獲得的芐基保護吡喃開始，使用連續流反應器進行六次化學轉化。
該流動工藝的顯著優點包括將總反應時間從分批34.5小時減少到14.5分鐘。
在流動優化后，每個反應步驟的總產率顯著提高。
參考文獻：
J. Org. Chem. 2023, 88, 12024−12040
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