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上海源葉生物科技有限公司
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干細(xì)胞牛人Cell：iPSC為疾病研究插上翅膀
2013-11-29 閱讀(432)
來(lái)自美國(guó)的一個(gè)研究人員小組，更清楚地會(huì)描繪出了基因-環(huán)境相互作用如何殺死多巴胺生成神經(jīng)細(xì)胞的畫面，并鑒別出了一個(gè)保護(hù)神經(jīng)元免于農(nóng)藥傷害的分子。多巴胺是一種向控制運(yùn)動(dòng)和協(xié)調(diào)的大腦區(qū)域發(fā)送信息的神經(jīng)遞質(zhì)。新研究結(jié)果在線發(fā)表在11月27日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。麻省理工學(xué)院生物學(xué)教授Rudolf Jaenisch博士，Sanford-Burnham醫(yī)學(xué)研究所Del E. Webb神經(jīng)科學(xué)、衰老和干細(xì)胞研究中心主任及教授Stuart Lipton以及研究助理教授Rajesh Ambasudhan是這項(xiàng)研究的共同資深作者。Jaenisch是干細(xì)胞研究領(lǐng)域的人物，他是Whitehead研究所的創(chuàng)始人之一，曾經(jīng)擔(dān)任過(guò)干細(xì)胞學(xué)會(huì)的主席。其在一系列的領(lǐng)域做出了有影響的工作，包括基因敲除小鼠、表觀遺傳學(xué)研究、核移植、iPSC等，解決了這些領(lǐng)域幾乎所有的重要問(wèn)題。
Lipton說(shuō)：“*次，我們利用源自帕金森病患者的人類干細(xì)胞，證實(shí)一種遺傳突變加上農(nóng)藥接觸造成了‘雙重打擊’，在神經(jīng)元中生成自由基破壞特異的分子信號(hào)通路，導(dǎo)致了神經(jīng)細(xì)胞死亡。”直到現(xiàn)在，研究人員還主要是基于動(dòng)物研究，以及流行病學(xué)研究證實(shí)農(nóng)民、農(nóng)村人口和其他接觸農(nóng)用化學(xué)品的人們疾病風(fēng)險(xiǎn)增高，來(lái)確定農(nóng)藥和帕金森病之間存在。
在這項(xiàng)新研究中，研究人員利用了α-突觸核蛋白（alpha-synuclein）編碼基因存在突變的帕金森病患者的皮膚細(xì)胞。α-突觸核蛋白是構(gòu)成帕金森病病理標(biāo)志：路易小體（Lewy body）主要蛋白質(zhì)。 利用患者的皮膚細(xì)胞，研究人員構(gòu)建出了包含這種突變的人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hiPSCs），隨后在一些細(xì)胞中“矯正”了這一α-突觸核蛋白突變。接下來(lái)，他們將所有這些細(xì)胞進(jìn)行重編程，使之成為帕金森病中損傷的一種特異神經(jīng)細(xì)胞類型：A9多巴胺能神經(jīng)元，鑒別了除α-突觸核蛋白突變之外的各個(gè)方面。
“在正常和突變型神經(jīng)元接觸到百枯草、代森錳和魚(yú)藤酮等農(nóng)藥后，具有突變的細(xì)胞內(nèi)生成了過(guò)量自由基，造成多巴胺能神經(jīng)元損傷，導(dǎo)致了細(xì)胞死亡，”研究的共同作者、Jaenisch實(shí)驗(yàn)室研究員Frank Soldner說(shuō)。論文的主要作者、Del E. Webb中心研究人員Scott Ryan博士說(shuō)：“事實(shí)上，我們觀察到短期接觸低于EPA接受水平劑量的這些農(nóng)藥，所造成的有害效應(yīng)。”
擁有除單一突變之外、遺傳上相匹配的神經(jīng)元，使得闡明遺傳對(duì)于農(nóng)藥誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡的貢獻(xiàn)變得簡(jiǎn)單。在這項(xiàng)研究中，研究人員能夠地描繪出具有這一突變的細(xì)胞在接觸農(nóng)藥時(shí)，破壞了一個(gè)重要的線粒體信號(hào)通路：MEF2C-PGC1alpha——通常這一信號(hào)通路起保護(hù)多巴胺神經(jīng)元的作用。自由基攻擊MEF2C蛋白，導(dǎo)致了這一保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受農(nóng)藥損傷的信號(hào)通路功能喪失。
Lipton 說(shuō)：“在我們了解這些農(nóng)藥改變了這一信號(hào)通路和這些分子之后，我們利用高通量篩查確定了能夠抑制自由基對(duì)這一信號(hào)通路產(chǎn)生影響的分子：異惡唑 （Isoxazole），它可以保護(hù)突變型神經(jīng)元免于測(cè)試農(nóng)藥誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。由于幾種FDA批準(zhǔn)的藥物中都包含有異惡唑衍生物，我們的研究發(fā)現(xiàn)或許對(duì)于重新利用這些藥物來(lái)治療帕金森病具有潛在的臨床意義。”
盡管研究清楚地表明了突變、環(huán)境以及多巴胺神經(jīng)元損傷之間的關(guān)系，它并沒(méi)有排除其他的突變和信號(hào)通路也同樣重要。研究小組計(jì)劃進(jìn)一步探究能夠說(shuō)明基因和環(huán)境相互作用促成了帕金森病，以及阿爾茨海默氏癥和肌萎縮側(cè)索硬化癥等其他神經(jīng)退行性疾病的另外一些分子機(jī)制。
“在未來(lái)，我們預(yù)計(jì)利用有關(guān)使得個(gè)體易患這些疾病的突變的知識(shí)，來(lái)預(yù)測(cè)哪些人應(yīng)該避免接觸特定的環(huán)境。并且，我們還將能夠篩選出有可能從一種特異治療中受益的患者，預(yù)防、治療或可能治愈這些疾病，”Lipton說(shuō)。
