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乳腺疾病動物模型

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一、乳腺疾病動物模型

乳腺癌是全球女性發病率最高的惡性腫瘤,乳腺疾病動物模型主要分為移植瘤模型自發模型誘發性模型基因工程模型,各模型特點及應用差異顯著。

1. 移植瘤模型

移植瘤模型是將腫瘤細胞或組織移植到實驗動物體內,模擬腫瘤生長,是目前實驗室常用的模型類型。

  • CDX模型(細胞系異種移植)
    構建方法:將人乳腺癌細胞系(如MCF-7、MDA-MB-231)移植到免疫缺陷小鼠(如C-NKG、NOD-Scid、裸鼠)的皮下或乳腺墊,需添加基質膠(如Matrigel)提高成瘤率。
    特點:周期短(7-8周)、成本低,但缺乏腫瘤異質性(細胞系經過體外傳代,丟失原代腫瘤的遺傳多樣性)及人類免疫微環境(免疫缺陷小鼠無T/B細胞)。
    應用:藥物篩選(如化liao藥、靶向藥)、藥效評價(如腫瘤生長抑制率)。

  • PDX模型(患者來源異種移植)
    構建方法:將手術切除的新鮮乳腺癌組織切成2mm3小塊,移植到免疫缺陷小鼠的乳腺墊或皮下。
    特點:保留腫瘤異質性(與患者腫瘤的組織學、基因組特征高度一致),接近臨床真實情況,但構建成本高(需新鮮組織)、周期長(3-5周成瘤)。
    應用:個體化用藥(如預測患者對靶向藥的反應)、靶向藥物開發(如針對特定突變的藥物篩選)。

  • 同源移植模型(鼠源性腫瘤移植)
    構建方法:將鼠乳腺癌細胞系(如4T1,具有高度侵襲性和轉移能力)移植到免疫活性小鼠(如BALB/c)的皮下、后肢或乳腺墊。
    特點:有完整免疫系統(模擬腫瘤與免疫細胞的相互作用),轉移率高(4T1模型可轉移至肺、肝、淋巴結),但與人乳腺癌的分子分型差異較大
    應用:免yi治療研究(如PD-1/PD-L1抑制劑)、轉移機制研究(如淋巴結轉移、遠處轉移)。

2. 自發模型

自發模型是實驗動物未經人工干預,自然發生乳腺癌的模型,更接近人類乳腺癌的發生過程。

  • 轉基因自發模型
    構建方法:利用乳腺特異性啟動子(如MMTV-LTR)驅動癌基因(如PyMT、Wnt-1)在乳腺組織中高表達,誘導乳腺癌發生。
    例:MMTV-PyMT小鼠:8周開始發病,14周達到晚期乳腺癌,淋巴結轉移率100%(病理顯示淋巴結內有巢狀腫瘤,結構破壞);MMTV-Wnt-1小鼠:7周開始出現乳腺瘤,Wnt-1基因高表達激活WNT信號通路,導致上皮細胞惡性轉化。
    特點:自發性成瘤(無需人工接種)、轉移率高遺傳背景明確,但構建成本高(需轉基因小鼠)。
    應用:發病機制研究(如癌基因驅動的腫瘤發生)、轉移機制研究(如淋巴結轉移的分子機制)。

  • 近交系自發模型
    構建方法:通過近交繁育獲得高癌率小鼠品系,如C3H(乳腺癌發病率90%以上)、TA2(發病率80%以上)、SNH(發病率70%以上)。
    特點:遺傳背景一致(減少實驗誤差)、高癌率,但成瘤周期長(6-12月齡)、轉移能力弱
    應用:遺傳因素研究(如易感基因鑒定)、環境與遺傳交互作用研究。

3. 誘發性模型

誘發性模型是通過化學、物理或生物因素誘導實驗動物發生乳腺癌,主要用于致癌機制研究。

  • 化學誘導模型
    構建方法:使用化學致癌劑(如DMBA、MNU)通過灌胃、局部涂抹或靜脈注射誘導大鼠或小鼠發生乳腺癌。
    例:DMBA誘導大鼠乳腺癌:每周灌胃1次(10mg/kg),連續4個月,成瘤率約70%;MNU誘導小鼠乳腺癌:靜脈注射(50mg/kg),6個月后成瘤率約60%。
    特點:模型構建周期長(4-6個月)、腫瘤異質性大(不同動物的腫瘤形態、分子特征差異大)、轉移能力弱(很少發生遠處轉移)。
    應用:致癌機制研究(如化學物質對乳腺上皮細胞的損傷)、預防藥物篩選(如抗氧化劑抑制致癌)。

4. 基因工程模型

基因工程模型通過編輯小鼠基因組(如轉基因、基因敲除),模擬人類乳腺癌的分子分型(如ER+、HER2+、三陰型)。

  • 轉基因模型
    構建方法:利用乳腺特異性啟動子驅動癌基因(如ERBB2、MYC)表達,誘導特定分子分型的乳腺癌。
    例:MMTV-ERBB2小鼠:6-12月齡自發長出乳腺腫塊,模擬HER2+乳腺癌(ERBB2高表達,預后差)。
    特點:模擬特定分子分型(如HER2+、ER+)、遺傳背景明確,但成瘤周期長(6-12月齡)。
    應用:分子機制研究(如HER2信號通路在乳腺癌中的作用)、靶向藥物開發(如曲妥zhu單抗的藥效評價)。

  • 基因敲除模型
    構建方法:使用Cre-loxP系統定向敲除乳腺組織中的抑癌基因(如BRCA1、p53、E-cadherin),誘導乳腺癌發生。
    例:BRCA1 flox/flox × MMTV-Cre小鼠:乳腺組織中BRCA1基因敲除,模擬家族性乳腺癌(BRCA1突變導致的乳腺癌)。
    特點:模擬抑癌基因缺失(如BRCA1、p53突變)、遺傳背景明確,但構建成本高(需兩種小鼠交配)。




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