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壁虎生“完美”尾巴 基因編輯配合干細胞成再生醫學“秘鑰”
2021年11月06日 08:50:00
來源：化工儀器網 作者：江魚 點擊量：7234
近日，干細胞研究應用又添一筆。美國南加州大學科學家借助基因編輯與干細胞技術，幫助鱗趾壁虎生出類似原生性的尾巴。該成果融合基因編輯和干細胞技術，是再生醫療的一大跨越。該成果被發表于雜志《自然·通訊》。
【化工儀器網 行業百態】 1740年再生現象的發現、1901年遺傳的觀點被證實、1907年組織工程學起步，再生醫學從被發現逐漸步入正軌。目前，再生醫學領域正在通過藥物手段、移植細胞或聚合體手段、生物化人工組織植入三大手段深入探索和臨床治療。
近年來，人體自我修復和構建新的組織臨床案例不斷增多，解決了自身免疫性疾病、惡性腫瘤等多種疑難雜癥。修復核心作用就是干細胞。而再生醫學的大肆興起也讓干細胞再度被科研“瞄準”。
近日，干細胞研究應用又添一筆。美國南加州大學科學家借助基因編輯與干細胞技術，幫助鱗趾壁虎生出可媲美原生性的尾巴。該成果融合基因編輯和干細胞技術，是再生醫療的一大跨越。該成果被發表于雜志《自然·通訊》。
細胞世界的“通用貨幣” 干細胞發展道阻且長
人體約有220種細胞，它們有序組合、形成各類器官和功能組織，支撐人體正常運作。其中干細胞是細胞的“起源”，它是一種具有自我復制、分化、增殖功能的不成熟原始細胞。
干細胞廣泛存在于骨髓、早期胚胎、外周血以及成年組織等機體各組織器官中。由于強大的自塑性、修復性，干細胞可在不同的微環境中進化成為骨、肝、軟骨、脂肪、肌肉、肌腱等200多種不同胚層和系譜的組織細胞，修復損傷或者非正常死亡的細胞組織，因此具有細胞“通用貨幣”之稱。
1962年，科學家在蛙身上取出成體腸組織細胞，并將其放入一枚空白卵子內，培育出全新狀態的蝌蚪，最后培育出整只蛙。此后干細胞開始走向再生應用。目前，干細胞用來替換或修復喪失功能的細胞組織甚至器官，如存在于骨髓中的造血干細胞，進行骨髓移植，治療白血病、再生障礙等疾??；用胰島細胞治療糖尿病。此外神經干細胞、牙髓干細胞、間充質干細胞、雌性生殖干細胞等在各組織間發揮著作用。
然而經過多年發展，干細胞仍有多個問題亟待解決。以神經病學為例，臨床數據顯示神經元干細胞無法完全修復復雜的神經組織。據麻省理工學院的專家分析研究，由于一個神經干細胞只能生產一種神經元，且該種干細胞涉及先前的預設連接模式以及內源性信號。因此修復時，若沒有接收神經元干細胞的鏈接模式或其內源性信號，新生神經元不能與此前編序好的“自然體”相連，難以達到預期效果。
特定修復“粗糙” “壁虎實驗”提供突破口
基于以上談到的干細胞領域難點，目前，研究任意類型的干細胞將其轉化為某種特定神經組織以及達到“復制、粘貼”修復顯得尤為重要，技術“聯合 作戰”不可少。而此次“壁虎實驗”則是該難點的一大突破，翻越再生醫療的另一重高山，為人類治療傷口提供新途徑。
壁虎作為能夠尾部再生的羊膜動物(包括哺乳類與似哺乳爬行動物，蜥形類動物，即與哺乳動物“近親”)，斷尾后，尾巴從原始尾脊髓室管膜種群的胚芽端生長，并侵入尾胚細胞。此時的尾組織是由間充質細胞集合分化而成室管膜管(ETs)。而壁虎原始尾巴在胚胎發育過程中則是形成胚胎尾神經管(NTs)。壁虎再生的骨骼組織模式發生改變，從尾部脊柱變成無模式和未分段的軟骨管。此外，再生的壁虎尾室管膜管(ETs)缺乏胚胎尾神經管(NTs)形成的背腹模式，即神經組織、骨骼在背側，軟骨組織在腹側。概括來說，成年壁虎的干細胞會產生一種信號，促成新尾生成，但新尾未接收到神經元內源性信號，僅僅發展成由肌肉、脂肪、皮膚組成的同心管，缺少了原生尾巴的脊椎、神經組織以及胚胎發育過程中的背腹式。
類似的情況也存在于人體中，干細胞主要分為胚胎干細胞和成體干細胞兩種。胚胎干細胞是受精卵發育 4 - 5 天后胚泡中的細胞，如胎兒組織器官由胚胎干細胞分裂分化。成體干細胞則是發育完善的器官組織中含有的有少量干細胞。與前者相比，成體干細胞修復作用有限，難以分化成特定需求的細胞完成自我修復。
基因技術+干細胞打“配合戰” 鍛造完整再生“秘鑰”
那么如何促使再生尾巴與胚胎發育尾巴相似性？如何克服后天中發育和再生結果差異性？基因編輯技術派上用場。簡單來說，科學家將成體干細胞中的基因敲除，達到不影響內源性信號傳播的目的，并植入克隆的成年體中以調節尾巴的再生，從而使再生尾巴具有背腹式特點。
科學家選擇 CRISPR/Cas9 基因編輯敲除信號調節因子Smoothened (Smo)，激發對音猬因子(SHH脊椎動物器官發育中信號傳播途徑，可控制成年體細胞的分裂)信號的反應功效，并針對每個定向雙鏈斷裂進行同源定向修復(HDR)。經過基因編輯過胚胎神經干細胞 (NSCs)的蜥蜴重新長出軟骨尾巴。
對于再生蜥蜴尾巴骨骼組織缺乏背腹模式的問題。上文解釋道，該種現象是因為室管膜管(ETs)缺乏系統化的胚胎神經干細胞(NSC)種群，胚胎尾神經管(NT)的神經干細胞在成年壁虎尾室管膜(ETs)衍生過程中丟失。對此，科學家植入內源性室管膜細胞群，幫助壁虎再生尾室管膜管(ETs)的背側結構域。
在我國，關于干細胞的扶持政策不在少數：2015 年我國國家衛生健康委推出《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》，打破了政策壁壘。2017 年，國家食品藥品監管總局發布《細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)》，為企業發展細胞治療產品進一步發展指明了方向。2019 年，國家衛健委先后發布了《生物醫學新技術臨床應用管理條例(征求意見稿)》 《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法(試行)(征求意見稿)》，推進干細胞臨床研究和轉化應用發展。2021 年，“干細胞研究與器官修復”再被科技部列為“十四五”重點研發計劃之中。
作為“萬能細胞”，干細胞的戰略性發展構圖的正在步步組建，國家支持，市場發展潛力巨大。如今，“壁虎實驗”的順利完成無疑是為再生醫療助力，間接推進再生醫療上下游產業深入發展。
(資料來源：《自然·通訊》、知網、百度百科、21世界經濟網、中國醫療、科技日報等)
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