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熒光成像技術作為生物醫學研究領域的重要手段，憑借其組織破壞性小、無有害電磁輻射、成像設備成本低等優勢，在生命科學基礎研究、臨床前醫學研究及藥物研發等領域發揮著關鍵作用。隨著納米技術的飛速發展，熒光納米材料因其特別的光學特性，成為該領域的研究熱點，為生物成像帶來了革命性的突破。
熒光納米材料的類型及特性
熒光納米材料是指具有熒光性質且至少有一維尺寸處于 1-100nm 量級的超微小材料，其種類豐富，各有特別的特性，為生物成像提供了多樣化的選擇。
基于有機熒光染料的納米顆粒
有機熒光染料如熒光素類、羅丹明類等，是生物醫學研究中常用的熒光探針。將有機染料分子與納米顆粒結合，可通過兩種方式制備熒光納米顆粒：一是利用有機聚合物或無機納米顆粒將有機染料分子包裹在內部；二是通過化學或物理方法使有機染料分子吸附在納米顆粒表面。
這種結合方式能提高染料分子在生物體環境中的穩定性，防止其在生物組織內擴散。同時，通過表面修飾連接蛋白或生物分子，可實現對細胞及活體腫瘤組織的特異性標記與熒光成像。例如，錢駿等利用二氧化硅納米顆粒包覆有機熒光分子（PpIX），制備出的 PpIX@SiO?納米顆粒在水中分散性良好，適用于離體細胞和活體成像。
2001 年發現的聚集誘導發光（AIE）材料具有特殊分子結構，在聚集態時熒光強度遠大于稀溶液中，有效解決了傳統有機熒光染料在高濃度下熒光猝滅的問題。如本課題組利用雙親性聚合物 mPEG-DSPE 包裹疏水性 AIE 材料（StCN）制備的納米膠束（StCN@PEG），穩定性高，能在腫瘤部位富集，用于腫瘤活體熒光成像。
半導體量子點
半導體量子點通常由 II-Ⅵ 族（如 CdS、CdSe、CdTe）或 III-Ⅴ 族（如 InP、InAs）元素組成，粒徑介于 1-10nm 之間。由于尺寸小于或接近激子波爾半徑，其內部電子和空穴被量子限域，連續能帶結構變為分立能級結構，受激后可發射熒光。
量子點的熒光發射波長可通過尺寸調節，選擇適當材料和尺寸，能獲得覆蓋范圍寬的熒光發射譜。與傳統有機熒光染料相比，它具有吸收譜寬、發射譜窄、無光漂白、易于表面修飾等優點。
在制備方法上，高溫熱解法是常用的經典化學制備方法。中科院唐芳瓊教授等在無毒的油酸 – 液體石蠟體系中合成 CdSe 量子點，為 II-Ⅵ 族量子點的 “綠色” 制備開辟了新方向。然而，多數半導體量子點含重金屬元素，其潛在生物毒性和環境污染問題不容忽視，發展環境友好的量子點是重要方向。
碳基熒光納米材料
碳基熒光納米材料包括納米金剛石、碳納米管、氧化石墨烯納米顆粒、碳基量子點等。納米金剛石通過氮、硼等元素摻雜可獲得優良熒光特性，但制備和摻雜困難限制了其應用。
碳納米管在近紅外波段的熒光特性使其在活體動物熒光成像領域應用廣泛，如美國斯坦福大學 Dai 等將水溶性碳納米管注射到活體小鼠血液中，利用近紅外二區熒光成像技術獲得血管成像信息。但碳納米管尺寸較大，難以在體內代謝且有潛在毒性。
氧化石墨烯（GO）納米材料具有良好的生物相容性和易于表面功能化的特點，由于表面存在缺陷和含氧基團產生帶隙，能夠產生熒光現象，可用于離體細胞和活體成像。
碳基量子點（CQDs）具有激發光譜寬且連續、熒光穩定性高、熒光波長可調等優點，且主要由 C、H、O、N 等元素組成，生物相容性良好。其制備方法主要有 “自上而下” 法和 “自下而上” 法兩類，在生物熒光成像中應用前景廣闊。
稀土摻雜上轉換發光納米材料
上轉換發光納米材料是摻雜有稀土元素的納米晶體，可吸收兩個或兩個以上紅外光子，發射一個可見光子或近紅外光子。與傳統發光材料相比，它具有較低的細胞毒性、較高的生物兼容性、幾乎為零的背景噪聲、長熒光壽命、無光漂白性等優勢。
上轉換發光納米材料在生物光子學研究中應用廣泛，如美國紐約州立大學布法羅分校 Prasad 教授研究課題組通過尾靜脈注射上轉換熒光納米材料到小鼠體內，獲得高對比度的深層光學成像結果。此外，在表面修飾、活體分布研究及生物毒性分析等方面也有大量研究，為深層光學生物治療提供了可能。
熒光納米材料在生物醫學成像中的應用
熒光納米材料在生物醫學成像中的應用廣泛，涵蓋了從細胞成像到活體成像等多個層面，為疾病的診斷、治療及研究提供了有力工具。
納米探針的研發
納米熒光探針憑借量子尺寸效應和小尺寸效應呈現出特別的光學性質，與傳統有機熒光染料相比，具有較好的激發及發射特性，可通過調整大小和組成控制光學波段，且熒光強度高、穩定性強、壽命長、生物相容性好，在病灶和靶標的標記及生物體內代謝分布研究中優勢顯著。
基于小動物活體成像技術開發的探針，根據熒光納米材料不同主要包括量子點、金屬納米粒子、上轉化納米材料、半導體聚合物納米材料等。例如，Yaping Wang 等開發的 MMP-2 敏感性量子點納米探針，可檢測 MMP-2 過表達的腫瘤；Liyuan Pan 報道的上轉化納米探針，能對活體內胃腫瘤進行靶向標記；Shuhendler 等報道的復合型納米探針，可實時同時監測小鼠肝內部的活性氧（ROS）以及活性氮（RNS），用于評價藥物的急性肝毒性。
納米藥物載體研究
納米藥物載體成為醫藥學研究的重要領域，相對于傳統藥物展現出巨大優勢：可通過連接特異性化合物等提高藥物靶向性；通過細胞內吞等機制進入細胞，提高生物膜透過性和細胞內有效藥物濃度；降低非有效作用部位藥物濃度，減少毒副作用；具有納米緩釋特性和高度分散性，提高藥物時效性和利用率。
應用小動物活體成像技術對納米藥物載體的研究，主要是評價其在小動物體內的分布特性及靶向性，以評估藥效提高和毒副作用。可通過對疾病細胞進行熒光或生物發光標記，觀測納米藥物載體對藥物藥效的提高；也可直接對納米載藥系統進行熒光標記，觀測其在動物體內的分布及定位情況。
如 Rong Xu 等開發的可注射納米粒子發生器 iNPG-pDox，能突破體內多種生物屏障，高效靶向乳腺癌的肺轉移瘤，治療效果良好；Hai Wang 等開發的仿真核細胞納米載藥系統 LC60S，可同時裝載 ICG 以及 DOX，實現對腫瘤的靶向治療和實時監測雙重功能。
納米材料生物相容性和安全性評價
納米材料進入機體的過程與其生物相容性密切相關，在納米探針開發和納米藥物載體構建中，組織相容性是重要考慮因素。所有納米材料作為活體研究工具，都需要進行安全性評價，肝毒性評價實驗是常用的評價方式之一。
例如，軍事醫學的 Zhang Y 等構建了肝臟急性炎癥反應模型，用于評價納米材料的肝毒性。研究發現納米金因形貌和粒徑不同，激活 SAA 表達程度存在差異，且 GNP50 誘導 SAA 激活的過程通過 NF-κB 通路實現。
熒光納米材料生物成像的發展前景與挑戰
基于熒光納米材料的生物成像研究是多學科交叉領域，新材料、新技術、新應用層出不窮。盡管取得了諸多研究成果，但要將其轉化為臨床應用，仍面臨一些挑戰。
近紅外熒光成像的應用是生物熒光成像的發展趨勢，設計制備具有低生物毒性的近紅外熒光納米材料是生物醫用熒光探針發展的重要方向。多光子熒光成像所需激發光波長更長，在生物組織的吸收和散射較小，能顯著提高成像分辨率及成像深度，納米材料的多光子熒光特性研究對開發新型多光子激發熒光探針具有重要價值。
此外，納米材料的細胞毒性、組織器官毒性等生物醫學評估研究至關重要，通過對材料毒性的研究分析，可指導材料的設計和制備，開發具有更好生物兼容性的生物醫用材料，為臨床腫瘤治療等提供新的解決方案。
隨著納米技術與生物醫學研究的進一步融合，熒光納米材料在生物醫學成像領域必將發揮越來越重要的作用，為生命科學研究和醫學發展帶來更多突破。
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