2025年版《中國藥典》的預+實施標志著制藥行業微生物控制進入"零容忍"時代，其中洋蔥伯克霍爾德菌群（Burkholderia cepacia complex, BCC）作為"不可接受微生物"被重點管控，其檢出將直接判定為嚴重缺陷項。與此同時，生物膜作為微生物污染的隱形堡壘，已成為制藥用水系統和生產設備持續污染的主要根源。本文系統梳理需要進行BCC檢驗的劑型類別、存在生物膜風險的生產環節，并基于2025版藥典要求提出針對性防控策略，為制藥企業提供從質量控制到工藝優化的全流程解決方案。

（一）高風險水性基質制劑

口服液體制劑作為BCC污染的重災區，被2025版藥典列為重點監測對象。這類制劑以水為主要溶劑，直接提供了BCC生存繁殖的理想環境。以止咳糖漿為例，其生產過程中，純化水系統的儲罐和管道盲端生物膜是主要污染源，灌裝設備的噴嘴和密封圈殘留液膜則成為二次污染的關鍵節點。

   外用乳膏與軟膏制劑因含有水分和油脂雙重基質，形成了微生物生態系統。皮炎平、抗真菌軟膏等產品的污染主要來源于原料油脂（如凡士林、羊毛脂）中的含水雜質，以及乳化設備攪拌槳和罐壁的冷凝水。BCC通過分泌脂肪酶分解乳化劑可導致乳膏分層，更嚴重的是通過破損皮膚侵入人體引發傷口化膿，臨床感染案例占比達12%。2025版藥典要求此類制劑在生產前需對原料進行BCC專項檢測，生產過程中每批次抽樣，采用薄膜過濾法結合16S rRNA測序進行鑒定。

   滴眼劑和滴鼻劑等黏膜用制劑由于直接接觸敏感組織，其BCC控制要求更為嚴苛。這類制劑的污染環節主要包括配液罐的氧氣頭、取樣閥密封不嚴，以及包裝材料瓶口和滴管內部殘留的清潔水。值得注意的是，BCC對常用防腐劑苯扎氯銨具有天然耐藥性，可導致二次污染風險。根據藥典要求，此類產品需執行與無菌制劑同等嚴格的BCC控制標準，生產環境需達到B級潔凈區要求，浮游菌≤50 CFU/m3

（二）中藥制劑的特殊風險類別

  中藥提取物因其成分復雜性和生產工藝特殊性，成為BCC污染的另一高風險領域。板藍根浸膏、銀杏葉提取物等產品的污染主要發生在提取用水的反滲透膜污染和濃縮設備的冷凝水回流環節。研究表明，BCC可分解黃酮類成分，導致板藍根提取物中黃芩苷含量下降約20%。更嚴峻的是，中藥提取車間的BCC可通過空氣傳播至其他生產線造成交叉污染。2025版藥典要求中藥提取物建立BCC風險評估體系，采用FMEA模型識別關鍵控制點，并實施每批產品的BCC檢測。

   中藥糖漿劑作為傳統劑型，面臨雙重挑戰：一方面高糖分環境雖能抑制部分微生物，但30℃左右的儲存溫度恰好是BCC的最適生長溫度；另一方面中藥復方成分可能為BCC提供特殊營養。對此，藥典要求中藥糖漿劑除常規微生物限度檢查外，需額外增加BCC專項檢驗，并對提取用水系統實施每周一次的BCC監測。

（三）低風險劑型的條件性檢驗要求

   口服固體制劑通常被認為BCC風險較低，但其生產過程中的特定環節仍可能引入污染。片劑和膠囊的造粒環節使用純化水時，若系統存在BCC生物膜，則可能導致粉末顆粒污染。2025版藥典雖未強制要求口服固體制劑成品進行BCC檢驗，但明確規定其生產用純化水系統必須符合BCC控制標準，需每月進行檢測，且在C/D級潔凈區的浮游菌監測中需包含BCC項目。對于采用水性包衣的片劑，由于包衣液可能成為BCC滋生地，需在包衣工序終點進行BCC檢測。

外用散劑和顆粒劑的BCC風險主要源于濕潤環境下的生產設備。某企業的痱子粉生產線因除濕系統故障導致相對濕度超標，在混合機內壁形成生物膜，最終產品檢出BCC。藥典對此類劑型的控制策略是基于風險評估的條件性檢驗：當生產環境濕度超過60%、使用水性黏合劑或生產周期超過48小時時，需進行BCC檢驗。

注射劑生產中的純化水和注射用水系統是生物膜形成的典型環境。BCC等革蘭氏陰性菌通過初始附著、不可逆粘附、微菌落形成、成熟生物膜和主動分離五個階段，在管道內壁形成厚度可達50μm的生物膜結構。某氨基酸發酵企業因閥門泄漏導致生物膜污染，連續3批產品報廢，直接損失超200萬元。2025版藥典對水系統提出強制性設計規范：主管道流速需≥1.5 m/s，支管≥0.9 m/s，以減少死水區；316L不銹鋼管道內壁粗糙度（Ra）需≤0.5 μm，抑制微生物附著。

生物制劑的發酵罐系統面臨多重生物膜挑戰。攪拌槳與發酵液的界面區域因剪切力變化容易形成生物膜，而通氣系統的氣泡分散器則成為生物膜滋生的熱點。研究顯示，生物膜可使發酵罐的傳熱效率下降30%，能耗激增。針對這一問題，推薦采用奧克泰士消毒劑循環消毒替代傳統消毒方式，滿足藥典清除生物膜要求，減少生物膜帶來的隱患危害。

  乳劑和混懸劑的生產設備因其復雜的內部結構成為生物膜控制的難點。高速剪切乳化機的定子與轉子間隙、膠體磨的研磨面均可能形成生物膜。某企業的脂肪乳注射液生產線因均質機閥門生物膜導致產品顆粒度異常，最終追溯至生物膜脫落的微小碎片。解決這類問題需要采用"清潔-消毒-驗證"三步法：先用堿性清洗劑去除EPS基質，再用過奧克泰士消毒劑殺滅生物膜內微生物，最后通過ATP生物熒光法（RLU值≤30）驗證清潔效果。

   制藥企業應建立分級分類的BCC檢測策略。對于高風險劑型（口服液體制劑、滴眼劑），需采用"過程檢測+成品檢驗"的雙重控制：過程檢測包括每班次的純化水BCC監測、關鍵設備表面的ATP檢測；成品檢驗則需按照0.1%的比例抽樣，采用選擇性培養基培養結合PCR鑒定。中風險劑型（外用乳膏、中藥提取物）可實施每周一次的環境監測和每月一次的成品抽檢。低風險劑型（口服固體制劑）則基于年度風險評估結果確定檢測頻率，但生產用水系統的BCC監測不可豁免。

   生物膜監測應采用多方法聯合驗證策略。ATP生物熒光法可快速評估清潔效果（RLU值≤30為合格）；結晶紫染色法用于定性檢測生物膜形成；而qPCR技術則可定量分析生物膜中的特定微生物。某國際藥企建立的"生物膜風險指數"模型，綜合考慮設備材質、水流速度、溫度和營養物水平等因素，將系統劃分為高、中、低風險區域，實施差異化的監測頻率。

  奧克泰士消毒劑展現出高度的生物膜清除能力。與傳統的氯制劑相比，其優勢在于：穿透生物膜能力強（較季銨鹽提升5倍）；對設備無腐蝕性；分解產物為水和氧氣，無殘留風險。