UFMylation（猶素化修飾）是一種蛋白質翻譯后修飾（Post-translational modification, PTM），它涉及到泛素（Ubiquitin, Ub）或其衍生物（如泛素樣蛋白）被共價地附加到目標蛋白質的特定氨基酸殘基上。這種修飾過程在細胞內發揮著多種生物學功能，包括蛋白質的降解、信號傳導、細胞周期控制、DNA修復和轉錄調控等。

UFMylation的命名來源于泛素化（Ubiquitination）和泛素化樣修飾（Ubiquitin-like modification），它是一種相對較新的PTM類型，與泛素化類似，但涉及的泛素衍生物不同。UFMylation的發現擴展了我們對泛素系統多樣性和復雜性的理解。

UFMylation 的核心分子和酶系統

核心蛋白：UFM1

一種泛素樣蛋白，與泛素（Ubiquitin）有約 30% 的序列同源性，但三維結構更接近 SUMO。通過 C-末端甘氨酸 與靶蛋白的賴氨酸（Lys）殘基形成異肽鍵

酶級聯反應：

E1 激活酶：UBA5（Ubiquitin-like modifier activating enzyme 5），負責激活 UFM1

E2 結合酶：UFC1（UFM1-conjugating enzyme 1），將激活的 UFM1 轉移到 E3 連接酶。

E3 連接酶：UFL1（UFM1-specific ligase 1），介導 UFM1 與靶蛋白的特異性結合

去UFMylation酶：UFSP2（UFM1-specific protease 2），負責移除 UFM1 修飾

人類猶素化通路示意圖

UFMylation的基本過程

激活：UFM1首先通過UFM1激活酶（UFM1-activating enzyme, UBA5）被激活，形成UFM1-AMP復合物

結合：激活后的UFM1與UFM1結合酶（UFM1-conjugating enzyme, UBC）結合，形成UFM1-酰基化的復合物

轉移：UFM1隨后被轉移到目標蛋白上，形成UFMylated蛋白。這個過程通常需要UFM1連接酶（UFM1 ligase, UFL1）參與

UFM1通路、內質網應激與細胞命運之間的相互作用示意圖

猶素化途徑可以根據刺激和細胞背景控制不同的生理過程

A.UFM1通路通常與內質網應激反應相關，其表達受主要轉錄因子xbp1的控制。該通路的基因缺失在許多不同的背景下涉及ER依賴的細胞凋亡，其表達有助于應對藥物誘導的內質網應激。

B.血漿b細胞分化被LPS激活，LPS通過xbp1的表達誘導UFM1通路相互作用因子UFBP1的轉錄增加。UFBP1抑制傳感器IRE1和PERK的激活，作為一種反饋反應，促進內質網的擴張，允許免疫球蛋白的產生

C、在乳腺癌細胞系中，暴露于雌二醇（E2）促進核受體ERα與ASC1的相互作用和隨后的聚聚化。ASC1 猶素化形成一個支架來招募p300和SRC并激活細胞增殖。ASC1也是造血干細胞分化的關鍵調控因子，在基因小鼠模型中，猶素化的基因缺失與全血細胞減少相關。小結：猶素化途徑似乎通過減少或阻止內質網應激，或通過轉錄程序來調節細胞命運

UFMylation 的生物學功能

內質網相關蛋白質量控制

UFMylation 主要參與 內質網相關降解（ERAD, Endoplasmic Reticulum-Associated Degradation）：

當內質網（ER）中未折疊蛋白積累（內質網應激）時，UFMylation 被激活。

靶向修飾 核糖體蛋白（如 RPL26）和 ER 膜蛋白，促進錯誤折疊蛋白的降解。

與 UFBP1（UFM1-binding protein 1） 形成復合物，調控 ER 穩態。

核糖體生物合成與翻譯調控

UFMylation 修飾核糖體蛋白（如 RPL26），影響核糖體組裝和翻譯效率。

在小鼠中敲除 UFM1 會導致胚胎致死，表明其對發育至關重要。

DNA 損傷修復與細胞周期調控

UFMylation 參與 DNA 損傷響應，例如通過修飾 C53（也稱為 CDK5RAP3），調控 ATM/ATR 信號通路。

與細胞周期檢查點（如 G2/M 期阻滯）相關。

其他功能

可能參與線粒體功能、自噬和免疫調控，但機制尚待闡明

UFMylation 與疾病

癌癥

UFMylation 失調與多種癌癥相關：

乳腺癌：UFL1 缺失導致基因組不穩定和腫瘤發生。

白血病：UBA5 突變與骨髓增生異常綜合征（MDS）相關。

可能通過調控 ER 應激和 DNA 修復影響腫瘤進展。

神經系統疾病

小鼠模型中 UFM1 缺失導致小腦發育異常和運動障礙。

與帕金森病、阿爾茨海默病等神經退行性疾病中的蛋白穩態失衡相關。

血液系統疾病

UFSP2 突變 導致隱性遺傳性血液疾病（如先天性紅細胞生成異常性貧血）。

不同癌癥中涉及的猶素化相關基因

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單抗：Anti-K-ε-GV Agarose Beads（貨號：S0F0013）

數據展示：

ELISA binding assay shows K-ε-GV Rabbit Polyclonal Antibody specifically binds to K-ε-GV peptide

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蛋白翻譯后修飾新貴：猶素化（UFMylation）