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GPR52——神經治療潛在靶點

來源:南京科佰生物科技有限公司   2025年07月11日 09:59  
背景介紹
 
 

 

 

人體細胞的表面分布著許多G蛋白偶聯受體(GPCR),其功能相當于細胞的“信號兵”。這些“信號兵”負責細胞內和細胞間的信息交流,進而廣泛參與人體生理或病理狀態的調節。GPCR的功能一旦受損就可能引起各種人類疾病,從疼痛到糖尿病,甚至癌癥等。長期以來,GPCR靶點一直是藥物研發領域的“寵兒”,尤其是在GLP-1類藥物取得巨大的成功后,GPCR靶點的研發也越來越熱。目前市場上超過30%的在售藥物都以GPCR為靶點。

 

已知人類有800多個GPCR受體,其中大約有100多個孤兒受體。GPR52是一個典型的孤兒GPCR,主要在大腦中表達并發揮重要的生理作用,被認為是治療各種精神類疾病,包括亨廷頓病、精神分裂癥、認知障礙、腦畸形和和多動癥的潛在靶點。

 

 

GPR52的作用機制與疾病
 
 

 

 
 

GPR52作為A類孤兒GPCR的一員,具有結構特征。它由361個氨基酸組成,包含一個細胞外N末端結構域(氨基酸殘基1-39),七個經典的跨膜結構域(TM1-TM7),這些跨膜螺旋結構域通過疏水相互作用穩定地鑲嵌在細胞膜中,形成了受體的核心結構框架,不僅維持了受體的整體穩定性,還參與了信號的跨膜傳遞過程;

 

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GPR52 是一種高度進化保守、腦部富集的G 蛋白偶聯受體 (GPCR),其與非孤兒型GPCR的序列同源性低于20%。由于其內源性配體未知且與非孤兒型GPCR的結構相似度低,GPR52的生理功能尚未得到充分闡明。然而,GPR52在cAMP依賴性細胞反應中的功能作用已逐漸明晰,有文獻揭露了GPR52的cAMP依賴性信號通路以及在伏隔核中等棘神經元(MSNs)中與其他功能蛋白的相互作用。GPR52與Gs或Golf偶聯,促進腺苷酸環化酶(AC)活性,提高cAMP水平,進而誘導蛋白激酶A(PKA)激活和cAMP反應元件結合蛋白(CREB)的表達,從而調節細胞反應和基因表達。(此外,GPR52還能招募并相互作用于β-arrestins,這可能會導致細胞外信號調節激酶(ERK)磷酸化信號的激活。相比之下,被激活的多巴胺受體(DARs),如 D2/D3 受體(D2R/D3R),與 Gi/o 蛋白偶聯,抑制腺苷酸環化酶(AC)的活性,從而導致環磷酸腺苷(cAMP)的生成減少。GPR52 和 D2R 分別在激活和減少 cAMP 信號傳導方面的作用相反,這支持了 GPR52 激動劑能夠阻止 D2R 信號傳導的概念,從而在神經精神疾病中產生類似抗精神病藥物的效果。

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還有文獻報道關于用于治療亨廷頓病的 GPR52 信號傳導模型。在紋狀體中,GPR52 在表達多巴胺 D2 和腺苷 A2a 受體的紋狀體蒼白球神經元中表達。GPR52 拮抗劑 Comp-43 會導致突變亨廷頓蛋白(mHTT)的蛋白酶體降解。相反,通過增加細胞內 cAMP 激活 GPR52 會將 mHTT 運輸到內質網并防止其降解。GPR52 調節多巴胺能和谷氨酸能傳遞,并通過 NMDA 受體控制運動行為以及精神癥狀。

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精神分裂癥是一種嚴重的疾病,大約每100人中就有1人患有這種疾病,包含三組癥狀:1)“積極”癥狀——如精神病、妄想和幻覺;2)“消極”癥狀——如社交退縮和冷漠;3)認知癥狀——比如注意力、計劃和記憶缺陷。GPR52激動劑療法可同時解決精神分裂癥的陽性、陰性和認知癥狀來改善患者預后。該療法是基于受體在大腦中驅動積極癥狀(紋狀體)、消極和認知癥狀(前額皮質)的兩個區域的位置,GPR52激動作用使紋狀體平靜,同時增強額葉皮質功能,實現進一步的精準治療。

 

GPR52的細胞模型

目前全球尚無靶向GPR52的藥物獲批上市,甚至連開展臨床前的公司都很少。于2023年7月進入臨床I期的HTL’149 (NXE0048149) 是目前進展最快的用于治療精神分裂癥的靶向GPR52的藥物,由Nxera Pharma原研,與勃林格殷格翰合作開發。另外由Beacon Discovery原研,與勃林格殷格翰合作開發的BD-442618目前還在臨床前階段。

 

為了助力GPR52藥物的研發,科佰生物及時開發了基于CREB/cAMP信號通路的GPR52細胞模型,用于候選藥物早期機理研究。
 

結果如下:

GPR52 CRE-Luc CHO CBP71532

圖片4.png
 

Figure 4. Dose Response of Agonists in GPR52 CRE-Luc CHO(C15).

 

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Figure 5. HTRF cAMP Assay with GPR52 CRE-Luc CHO(C15).

 

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Figure 6. HTRF cAMP Assay with GPR52 CRE-Luc CHO(C15).

 

GPR52 CHO CBP71517

CBP71517.jpg

Figure 7. Recombinant GPR52 CHO stably expressing GPR52.

 

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