手機版
化工儀器網手機版
化工儀器網小程序
官方微信
公眾號：chem17
掃碼關注視頻號
鐵死亡與多種疾病如神經退行性疾病、心血管疾病及癌癥均有著密切聯系。鐵死亡誘導劑常用于消除癌細胞、炎性細胞等病變細胞，也可與化療或放射療法聯用。鐵死亡抑制劑在神經退行性疾病、心血管疾病等疾病中顯示出保護作用，抑制鐵死亡可以減輕病理過程帶來的細胞損傷和功能喪失。因此，研究鐵死亡可為疾病機制的理解、治療靶點的發現、抗腫瘤藥物的開發、克服傳統化療的耐藥性提供新方向[1][2][3]。
0
System xc- -GSH-GPX4 是細胞內重要的抗氧化體系，主要通過三個步驟發揮作用。
1.1 System xc- —關鍵上游節點
System xc- 由 2 個亞基（SLC7A11 和 SLC3A2）組成。 SLC7A11 為功能亞基，負責主要的轉運活性， 對胱氨酸（Cystine; Cys2）和谷氨酸（Glu）有高度特異性，而 SLC3A2 則作為伴侶蛋白。 System xc- 以 1:1 的比例進行胞內谷氨酸和胞外胱氨酸的交換轉運。
1.2 GSH—核心的抗氧化劑
胱氨酸進入細胞后，可被GSH 或硫氧還蛋白還原酶 （TrxR1）還原為半胱氨酸（Cysteine; Cys）。隨后， 半胱氨酸在谷氨酸 - 半胱氨酸連接酶（GCL）和谷胱甘肽合成酶（GSS）的催化作用下合成 γ- 谷氨酰 半胱氨酸 （γ-GC）。隨后，γ-GC和甘氨酸（Gly）被GSS催化生成谷胱甘肽（GSH）。GSH 的其他來源可能 包括反式硫化途徑（transsulfuration），該途徑受氨酰基 -tRNA合成酶家族（如CARS1）的負向調節。
GSH以還原型 （G-SH) 和氧化型（GS-SG，谷胱甘肽二硫化物 ) 存在，GSH 通過G-SH和GS-SG 之間的 轉換發揮電子供體或受體的作用，從而維持細胞中氧化還原穩態。
1.3 GPX4—核心下游抗氧化劑
Fe2+ 可通過芬頓反應產生大量的磷脂氫過氧化物（PLOOH）。谷胱甘肽過氧化物酶（GPX4）能夠利用 GSH 將 PLOOH 還原為脂質醇（PLOH），從而保護細胞免于鐵死亡。具體而言，在 GPX4 的催化循環中， 硒醇（-SeH）是 GPX4 的主要活性基團，GSH 是 GPX4 的主要還原性輔因子，-SeH 被 PLOOH 氧化成硒酸 （-SeOH），GSH 可以還原 -SeOH 并進一步激活 GPX4，釋放 GS-SG 以防止 GPX4 失活。GS-SG 在谷胱甘肽還原酶（GR）和輔酶 NADPH 的作用下被還原為 G-SH。
| Cat. No. | Product Name | Bioactivity |
| Lovastatin 洛伐他汀 | ||
| Simvastatin 辛伐他汀 |
| Cat. No. | Product Name | Bioactivity |
| Dopamine多巴胺 | 增強GPX4蛋白的穩定性 | |
| HY-14909 | Bardoxolone（CDDO）巴多索隆 | 抑制 和脂質過氧化HSP90，進而抑制GPX4 降解 |
| HY-Y0326 | β-Mercaptoethanol β-巰基乙醇 | |
| HY-115627 | PKUMDL-LC-101-D04 | GPX4 激活劑 |
| HY-N0382 | Galangin 高良姜素 | 激活SLC7A11/GPX4 |
| HY-14590 | Kaempferol 山-奈酚 |
MCE 客戶使用產品發表的部分文獻
Nature.2024 Jul;631(8021):654-662.
Nature. 2024 Feb;626(7998):411-418.
Nature. 2020 Mar;579(7799):433-437.
2.1 鐵的攝取
血清轉鐵蛋白（Serotransferrin）通過轉鐵蛋白受體（TFRC）介導 Fe3+ 的攝取，進入細胞后在內體酸性 環境中被還原為 Fe2+，由金屬轉運體 SLC11A2（也稱 DMT1）釋放至細胞質中。
此外，乳鐵蛋白 （Lactotransferrin）和血紅素（Haem）通過細胞膜中的不同吸收途徑提供額外的鐵來源。另外， 鐵儲存蛋白復合物（FTH1/FTL）可通過 NCOA4介導的自噬被降解（Ferritinophagy），從而增加 Fe2+ 的水平。
過量的 Fe2+ 可以通過兩種機制產生活性氧（ROS），隨后導致脂質過氧化，誘導鐵死亡。
1. 鐵依賴性芬頓反應；
2. 激活含鐵酶如脂氧合酶（ALOXs）。ACSL4和LPCAT3促進多不飽和脂肪酸（PUFA）摻入磷脂中形成 含多不飽和脂肪酸的磷脂（PUFA-PL），并對 ALOXs介導自由基引發的氧化作用敏感，從而產生 PL-PUFA-OOHs。
2.2 鐵的流出
Fe2+ 主要由細胞膜上的 SLC40A1 輸出，但也可以通過 Prominin 2 介導的外泌體（Exosome）以鐵蛋白 的形式輸出，從而抑制鐵死亡。
MCE 客戶使用產品發表的部分文獻
Cell Metab. 2024 Sep 28:S1550-4131(24)00366-8.
Nat Cell Biol. 2024 Sep;26(9):1545-1557.
Cell Mol Immunol. 2023 Jan;20(1):51-64.
Nat Cell Biol. 2021 Jan;23(1):40-48.
Nat Nanotechnol. 2021 Oct;16(10):1150-1160.
除了通過激活 ACSL4-LPCAT3-ALOX 軸以外，幾種膜電子轉移蛋白如細胞色素 P450 氧化還原酶（POR） 和 NADPH 氧化酶（NOX）可促進鐵死亡中脂質過氧化產生。POR 與細胞色素 B5 還原酶 1（CYB5R1） 的偶聯 會介導 H2O2 的產生，NOX 介導 O2 •- 的產生，隨后通過鐵催化的芬頓反應驅動脂質過氧化和鐵死亡。因此， POR/CYB5R1，NOX 和 ACSL4-LPCAT3-ALOX 途徑均可促進 PLOOH 的產生。
相反，System xc- -GSH-GPX4，AIFM2-CoQ10，GCH1-BH4 軸的激活限制了鐵死亡中的脂質過氧化。 PLOOH 介導的膜損傷可以通過 ESCRT-III 膜修復系統進行修復。
| ACSL4 抑制劑 PPARγ 激動劑 | ||
MCE 客戶使用產品發表的部分文獻
Cell. 2024 Nov 19:S0092-8674(24)01270-4.
Cancer Cell. 2024 May 13;42(5):869-884.e9.
Cell Metab. 2023 Jan 3;35(1):200-211.e9.
Cell Metab. 2021 Mar 2;33(3):581-597.e9.
0
MVA 通過一系列酶促步驟轉化為異戊烯基二磷酸（IPP）。IPP 可調控 硒代半胱氨酸（Sec）-tRNA 的成熟。Sec 是 GPX4 活性中心的氨基酸之一，其合成需要 Sec-tRNA 作為轉運體。 因此，MVA 途徑可通過調節 Sec-tRNA 的成熟來影響 GPX4 的合成，從而調控鐵死亡。
知識卡片
在鐵死亡的芬頓反應中，第一步是 H2O2 在 Fe2+ 存在下生成強氧化能力的羥基自由基（•OH）， •OH 能夠從含 多不飽和脂肪酸的磷脂（PUFA-PL）的雙烯丙基位置奪取氫原子，生成脂質自由基（Lipid radical, PL•），并與 氧分子發生反應，從而形成脂質過氧化自由基（Lipid peroxyl radical, PLOO•）。
PLOO• 可從磷脂（PL）分子中 提取氫形成脂質過氧化物 （PLOOH）和脂質自由基（PL•），形成連鎖反應。在 Fe2+ 的存在下，PLOOH 可被還原 成 PL-O•，有助于連鎖反應傳播。
研究發現，許多抗氧化劑（例如：Ferrostatin-1, Liproxstatin-1），可捕獲自由基，抑制鐵死亡過程中由芬頓反應 驅動的 PUFA-PL 的自氧化 [7][8]。
MCE 熱銷產品— 抗氧化劑
MCE 客戶使用產品發表的部分文獻
Nature. 2024 Jul;631(8021):654-662.
Cell Stem Cell. 2024 Oct 3;31(10):1484-1500.e9
Cell. 2024 Feb 1;187(3):624-641.e23.
Nat Nanotechnol. 2021 Oct;16(10):1150-1160.
5.1 AIFM2-CoQ10 通路
CoQ10 的還原形式泛醇（Ubiquinol）可捕獲脂質過氧化物自由基，抑制脂質過氧化，而 AIFM2（FSP1） 可催化 CoQ10 的再生，也可通過激活 ESCRT-III 膜修復系統來預防癌細胞中的鐵死亡[1][9]。
5.2 ESCRT-III 膜修復系統
ESCRT-III 系統（由 12 個亞基組成）是一種重要的膜修復機制，可以限制壞死性凋亡、細胞焦亡和 鐵死亡[10]。
5.3 GCH1-BH4 通路
GCH1 是 BH4（抗氧化劑）合成的限速酶，而 BH4 的含量會影響細胞對鐵死亡的敏感性。GCH1-BH4 軸 可控制 BH4 的內源性產生、CoQ10 豐度，以及異常磷脂的過氧化，從而抑制鐵死亡[11]。
5.4 DHODH 通路
DHODH，位于線粒體內膜外表面的酶，是細胞增殖和 DNA合成中的重要酶。DHODH 負責催化嘧啶 核苷酸合成途徑中二氫乳清酸（DHO）氧化為乳清酸（OA），同時將內膜中的CoQ10 還原為泛醇 （Ubiquinol）來抑制線粒體內膜的鐵死亡。DHODH 所介導的抗鐵死亡機制獨立于細胞質中的 GPX4 和 FSP1 路徑。因此，在線粒體 GPX4 功能缺失時，DHODH 能通過維持 CoQ10/泛醇抗氧化系統來部分 補償，從而延緩鐵死亡的發生 [12]。
MCE 熱銷產品
MCE 客戶使用產品發表的部分文獻
Nature. 2024 Feb;626(7998):411-418.
Nature. 2022 Apr;604(7904):134-140.
Cell Discov. 2022 May 3;8(1):40.
客戶驗證
案例一：鐵死亡誘導劑與抑制劑調控 MSCs 細胞鐵死亡
案例二：FSP1 抑制劑增強 A549 細胞對鐵死亡誘導劑的敏感性
MCE 驗證數據
案例：鐵死亡誘導劑與抑制劑調控 HT-1080 細胞鐵死亡
[2] Cell. 2022 Jul 7;185(14):2401-2421.
[3] Cell Death Dis. 2020.11:88.
[4] Front Pharmacol. 2022 Aug 29;13:910292.
[5] Front Cell Dev Biol. 2021 Mar 25;9:646890.
[6] Signal Transduct Target Ther. 2021 Feb 3;6(1):49.
[7] PLoS Biol. 2018 May 24;16(5):e2006203.
[8] Front Pharmacol. 2024 May 23;15:1407335.
[9] Nature. 2019 Nov;575(7784):693-698.
[10] Biochem Biophys Res Commun. 2020 Feb 5;522(2):415-421.
[11] ACS Cent Sci. 2020 Jan 22;6(1):41-53.
[12] Nature. 2021 May;593(7860):586-590.
For research use only. We do not sell to patients.
免責聲明
- 凡本網注明“來源：化工儀器網”的所有作品，均為浙江興旺寶明通網絡有限公司-化工儀器網合法擁有版權或有權使用的作品，未經本網授權不得轉載、摘編或利用其它方式使用上述作品。已經本網授權使用作品的，應在授權范圍內使用，并注明“來源：化工儀器網”。違反上述聲明者，本網將追究其相關法律責任。
- 本網轉載并注明自其他來源（非化工儀器網）的作品，目的在于傳遞更多信息，并不代表本網贊同其觀點和對其真實性負責，不承擔此類作品侵權行為的直接責任及連帶責任。其他媒體、網站或個人從本網轉載時，必須保留本網注明的作品第一來源，并自負版權等法律責任。
- 如涉及作品內容、版權等問題，請在作品發表之日起一周內與本網聯系，否則視為放棄相關權利。
采購中心