腫瘤轉(zhuǎn)移的致命性與過程

• 腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥最危險的方面，約 90% 的癌癥死亡病例由轉(zhuǎn)移而非原發(fā)腫瘤引起。

• 轉(zhuǎn)移過程遵循所謂的 “轉(zhuǎn)移瀑布”，包括從原發(fā)腫瘤中生長、侵襲、內(nèi)滲、循環(huán)、停滯 / 黏附、外滲等一系列步驟，最終在遠(yuǎn)處器官形成轉(zhuǎn)移灶。

腫瘤細(xì)胞的機(jī)械特性

• 從生物力學(xué)角度來看，腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移過程中的各個階段需要特定的細(xì)胞機(jī)械特性才能存活并完成轉(zhuǎn)移瀑布。

• 與非惡性細(xì)胞相比，具有轉(zhuǎn)移能力的細(xì)胞通常更柔軟，細(xì)胞及細(xì)胞核的高可變形性被認(rèn)為對轉(zhuǎn)移潛能有顯著優(yōu)勢。

• 然而，目前尚不清楚腫瘤細(xì)胞是具有一個固定且精細(xì)調(diào)控的機(jī)械狀態(tài)以適應(yīng)轉(zhuǎn)移過程中的所有機(jī)械需求，還是需要在遇到每個新步驟時動態(tài)調(diào)整其屬性和細(xì)胞內(nèi)成分。

圖1.對腫瘤細(xì)胞硬度在整個轉(zhuǎn)移級聯(lián)中作用的推測性研究

侵襲、遷移、內(nèi)陷、循環(huán)、停滯、黏附和外滲等過程都以不同的方式挑戰(zhàn)腫瘤細(xì)胞的力學(xué)特性，并促進(jìn)形成不同的力學(xué)表型。

測量細(xì)胞力學(xué)的方法、結(jié)果和局限性

• 研究單個細(xì)胞力學(xué)的方法眾多，包括玻璃微吸管抽吸、原子力顯微鏡、光學(xué)鑷子和微流體技術(shù)等，這些方法各有優(yōu)缺點，如原子力顯微鏡具有很高的靈敏度和空間分辨率，但通量較低。

• 許多研究使用這些工具來調(diào)查單個腫瘤細(xì)胞的機(jī)械特性與轉(zhuǎn)移潛能之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞比健康細(xì)胞更柔軟、更易變形，且這種變形能力可能賦予腫瘤細(xì)胞選擇優(yōu)勢，有助于預(yù)測其轉(zhuǎn)移潛能。

• 然而，也有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)相反的結(jié)果，如一些高度轉(zhuǎn)移的人類乳腺腫瘤細(xì)胞在通過 β - 腎上腺素能信號傳導(dǎo)變硬后變得更具侵襲性。這表明細(xì)胞柔順性與轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系可能比想象的更為復(fù)雜，可能依賴于所使用的方法，并且可能是上下文相關(guān)的。

圖2.活體內(nèi)關(guān)聯(lián)光和電子顯微鏡作為研究細(xì)胞變形和細(xì)胞器形狀/定位在轉(zhuǎn)移過程中的工具

腫瘤細(xì)胞力學(xué)：被動屬性和主動調(diào)控元件

• 腫瘤細(xì)胞的機(jī)械特性可分為被動和主動兩類。被動機(jī)械屬性是指細(xì)胞或其細(xì)胞器在外力作用下改變形狀的內(nèi)在特性，如細(xì)胞膜的彈性特性、細(xì)胞骨架的動態(tài)特性和核的機(jī)械特性。

• 主動機(jī)械屬性涉及細(xì)胞對機(jī)械信號的感知和響應(yīng)，以調(diào)整其機(jī)械參數(shù)和行為。例如，細(xì)胞膜可以主動響應(yīng)各種機(jī)械應(yīng)力并作出相應(yīng)的反應(yīng)，細(xì)胞骨架在細(xì)胞變形中既承擔(dān)被動阻力，也主動參與細(xì)胞形狀的改變和維持。

圖3.推測性探討腫瘤細(xì)胞硬度在成功或失敗轉(zhuǎn)移路徑中的作用 

腫瘤細(xì)胞極有可能能夠根據(jù)在它們所遇到的環(huán)境中相繼承受的機(jī)械應(yīng)力來調(diào)整其機(jī)械特性。

腫瘤細(xì)胞機(jī)械特性與轉(zhuǎn)移的關(guān)系

• 文章詳細(xì)討論了腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移的各個步驟中所面臨的機(jī)械挑戰(zhàn)以及其機(jī)械特性可能發(fā)揮的作用。

• 在早期侵襲階段，原發(fā)腫瘤環(huán)境中受壓應(yīng)力增加，可能使較硬的腫瘤細(xì)胞被擠出上皮，獲得選擇優(yōu)勢。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)侵襲性腫瘤細(xì)胞更柔軟，這可能與上皮 - 間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）程序有關(guān)。

• 在三維組織遷移過程中，柔軟的細(xì)胞核可能有利于腫瘤細(xì)胞通過受限孔隙進(jìn)行遷移，但遷移過程復(fù)雜，受多種機(jī)械和非機(jī)械因素影響。

• 內(nèi)滲和外滲步驟涉及腫瘤細(xì)胞通過內(nèi)皮層的變形，其機(jī)械特性在這些過程中可能有所不同，且有多種跨內(nèi)皮遷移機(jī)制。

• 在循環(huán)階段，循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）暴露于流體剪切應(yīng)力下，需要能夠抵抗剪切應(yīng)力并迅速停滯和黏附以限制其被破壞的風(fēng)險。但目前對于有利于 CTCs 抵抗剪切流應(yīng)力和快速停滯的機(jī)械特性仍不明確。

圖4.彈性和粘性在不同時間尺度上影響腫瘤細(xì)胞力學(xué)

彈性在非常短的時間尺度上起作用，而粘度在細(xì)胞受到長時間挑戰(zhàn)時產(chǎn)生影響。

研究展望

• 文章強(qiáng)調(diào)，對于癌癥轉(zhuǎn)移這一致命過程，研究不能僅局限于分子生物學(xué)，而應(yīng)全面考慮腫瘤細(xì)胞的機(jī)械特性，這有助于深入理解轉(zhuǎn)移過程并發(fā)現(xiàn)新的治療靶點。

• 目前對腫瘤細(xì)胞剛度如何影響轉(zhuǎn)移過程的理解還存在不足，需要進(jìn)一步研究，如考慮腫瘤細(xì)胞機(jī)械特性在不同時間尺度上的作用，更好地剖析彈性和粘性在轉(zhuǎn)移步驟中的貢獻(xiàn)，以及明確腫瘤細(xì)胞剛度變化的動力學(xué)過程等。

• 未來的研究應(yīng)利用先進(jìn)的工具全面表征腫瘤細(xì)胞變形能力在轉(zhuǎn)移進(jìn)展中的作用，并在相關(guān)的動物模型和患者衍生樣本中進(jìn)行研究。同時，需準(zhǔn)確量化腫瘤細(xì)胞在各個步驟中所受的機(jī)械應(yīng)力，以明確腫瘤細(xì)胞成功轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵機(jī)械特性。