最近的研究表明，除葡萄糖和谷氨酰胺外，用于產生能量和/或細胞構建模塊的其他營養物質也在許多癌細胞的重新編程代謝狀態中發揮潛在作用。其中之一便是支鏈氨基酸，支鏈氨基酸在癌癥進展中扮演關鍵角色；然而，相關的機制細節仍不清楚且存在爭議。因此，在腫瘤發展過程中，明確支鏈氨基酸（BCAA）分解代謝的特定背景和詳細功能機制至關重要。

支鏈氨基酸約占肌肉蛋白中必須氨基酸的 35% 和食物供應中必須氨基酸的近 50%。支鏈氨基酸的分解代謝途徑有幾個共同特征。每個過程的初始步驟都是轉氨作用，這是一種由支鏈氨基酸轉氨酶 1 (BCAT1) 或 BCAT2 催化的可逆反應，產生相應的支鏈酮酸 (BCKA)。BCKA包括 α-酮異己酸 (KIC)、α-酮異戊酸 (KIV) 和 α-酮-β-甲基戊酸 (KMV)，然后在支鏈酮酸脫氫酶 (BCKDH) 復合物的催化下進行不可逆的氧化脫羧，其產物是 少一個碳的酰基輔酶 A (CoA) 衍生物。此后，途徑類似于脂肪酸氧化，并產生可以進入三羧酸循環的最終產物。異亮氨酸代謝的終產物是丙酰輔酶A和乙酰輔酶A；亮氨酸產生乙酰輔酶A，纈氨酸產生丙酰輔酶A。雖然在生理條件下途徑信息已經確立，但在癌細胞中的BCAA代謝變化及分子基礎尚未明確，值得進一步研究。

谷氨酰胺為氨基酸、蛋白質和核酸的合成提供了氮源，也是三羧酸循環中間產物的碳源，被認為對于腫瘤的存活至關重要。作為細胞中僅次于谷氨酰胺的第二豐富氮源，BCAA很可能成為能量產生和大分子新生的前體物質。

2022年11月22日，中國科學技術大學張華鳳教授課題組在國際學術期刊《Cell Reports》上發表了題為“Branched-chain amino acid catabolism breaks glutamine addiction to sustain hepatocellular carcinoma progression”的學術文章。

在這項研究中，研究人員探討了谷氨酰胺缺乏條件下支鏈氨基酸分解代謝的作用。研究發現在缺乏谷氨酰胺的情況下，肝癌細胞中激活了BCAA的分解代謝。增強的BCAA分解代謝導致BCAA來源的碳和氮流向核苷酸合成，刺激細胞周期進程并促進細胞存活。從機制上看，在缺乏谷氨酰胺的條件下，O-GlcNAcylation 增加并穩定了增加并穩定了PPM1K蛋白，從而導致BCKDHA的去磷酸化，進一步促使BCAA的分解代謝增強。BCKDHA的去磷酸化和PPM1K的高表達促進了體外和體內的腫瘤發生，并與肝細胞癌臨床患者的不良預后密切相關。抑制BCAA和谷氨酰胺代謝還可以進一步抑制肝細胞癌的體內生長。該研究確定了在谷氨酰胺缺乏條件下 BCAA 分解代謝的激活作為肝癌的標志，并表明去磷酸化的 BCKDHA 和高 PPM1K 表達是未來藥物開發的潛在治療靶點。

為了研究在谷氨酰胺缺乏條件下是否進行BCAA分解代謝，研究人員進行了雙同位素標記實驗。在誘導葡萄糖或谷氨酰胺饑餓之前，使用[U-13C, 15N]標記的L-亮氨酸、L-異亮氨酸和L-纈氨酸（購自CIL劍橋同位素）代替了培養基中未標記的BCAA。在BCAA分解代謝過程中，氮示蹤物被納入下游代謝產物，如非必需氨基酸和核苷酸，而碳示蹤物則應該出現在輔酶A衍生物和TCA中間產物中。高分辨率質譜（HRMS）結果顯示，與正常條件和葡萄糖饑餓相比，谷氨酰胺饑餓觸發了BCAA分解代謝，導致15N和13C標記的代謝產物顯著增加。雖然兩者都是營養缺乏條件，但葡萄糖饑餓對BCAA分解代謝的影響較小，表明在不同的營養條件下，BCAA分解代謝可能依賴于不同的調控機制。