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水凝膠，最新Nature Chemistry！

來源：凱爾測(cè)控試驗(yàn)系統(tǒng)（天津）有限公司 2025年06月11日 13:30

異質(zhì)水凝膠

可控液-液相分離及其隨后的定向相變特性對(duì)于細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 的凝聚介導(dǎo)組裝至關(guān)重要。這種時(shí)空可控的 ECM 組裝可用于開發(fā)基于凝聚層的聚合物組裝策略，以生成能夠模擬 ECM 復(fù)雜結(jié)構(gòu)和生物物理特征的仿生材料。

受原彈性蛋白結(jié)構(gòu)的啟發(fā)，華南理工大學(xué)邊黎明教授、趙鵬超教授以及香港中文大學(xué)王一教授開發(fā)了一個(gè)由交替排列的疏水基團(tuán)和共價(jià)交聯(lián)結(jié)構(gòu)域組成的設(shè)計(jì)極簡模型。通過提高疏水基團(tuán)的價(jià)態(tài)并增強(qiáng)其相互作用強(qiáng)度，他們可以控制組裝程度以增強(qiáng)相分離特性，從而模擬原彈性蛋白的細(xì)胞外凝聚過程，包括液滴形成、聚結(jié)和成熟。隨后，共價(jià)鍵引發(fā)的凝聚層-水凝膠轉(zhuǎn)變?cè)鰪?qiáng)了組裝有序性，使異質(zhì)水凝膠形式的相分離結(jié)構(gòu)得以穩(wěn)定，從而模擬共價(jià)交聯(lián)引發(fā)的彈性蛋白纖維化。此外，異質(zhì)水凝膠網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建了一種仿生基質(zhì)，能夠有效促進(jìn)粘附干細(xì)胞的機(jī)械傳感。相關(guān)研究成果以題為“A designer minimalistic model parallels the phase-separation-mediated assembly and biophysical cues of extracellular matrix”發(fā)表在最新一期《nature chemistry》上。

【一種具有可調(diào)組裝順序的極簡模型模擬ECM的時(shí)空組裝及其對(duì)細(xì)胞調(diào)控的生物物理線索】

作者設(shè)計(jì)了一種以明膠為骨架的高分子（macromer），在主鏈上周期性引入兩類正交功能“域”：（i）驅(qū)動(dòng)液–液相分離 (LLPS) 的疏水芳香“貼紙 (sticker)”；（ii）可按需進(jìn)行共價(jià)光交聯(lián)的甲基丙烯酰 (MA) 基團(tuán)。靈感源自原彈性蛋白 (tropoelastin) 的裝配順序，該結(jié)構(gòu)使體系能夠依次經(jīng)歷液滴成核、融合、生長和最終固化，仿生地重現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 中彈性蛋白的生成過程。通過調(diào)節(jié)貼紙的價(jià)數(shù) (valence) 或相互作用強(qiáng)度 (hydrophobicity)，可精確控制在“鎖定”結(jié)構(gòu)之前的有序化程度；隨后利用光交聯(lián)固定微觀異質(zhì)、宏觀穩(wěn)固的基質(zhì)，為干細(xì)胞提供可調(diào)的機(jī)械與拓?fù)湫盘?hào)。圖1(a) 將原彈性蛋白相分離放在更廣泛的生物凝聚體場景中；圖1(b) 給出交替排布的“貼紙–交聯(lián)劑”分子設(shè)計(jì)；圖1(c) 通過貼紙價(jià)數(shù)與強(qiáng)度構(gòu)建相圖，顯示體系從孤立液滴到纖維狀水凝膠的有序度提升，以及隨之而來的硬/軟并存微環(huán)境對(duì)機(jī)械感知的潛在影響。

圖 1. 具有可調(diào)組裝順序的簡約模型模擬了 ECM 的時(shí)空組裝和相關(guān)生物物理線索，以進(jìn)行細(xì)胞調(diào)節(jié)

【疏水芳香貼紙之間的相互作用誘導(dǎo)形成穩(wěn)定的共聚凝膠 (coacervate)】

作者將萘基 (Nap) 接枝到明膠得到 Coa-Nap，其溶液在 37 ℃、60 min 內(nèi)自發(fā)分相產(chǎn)生致密液相，且在 7 d 內(nèi)依舊保持液態(tài)（G′ < G′′）。該共聚凝膠在 0.15–1.5 M NaCl、DMEM 以及模擬胃液/腸液中均保持穩(wěn)定；僅當(dāng) pH 升至堿性或加入 40 wt% 1,6-己二醇時(shí)才被破壞。溫度降至 26.6 ℃ 以下時(shí)，體系因明膠螺旋化轉(zhuǎn)為物理凝膠，表明在生理窗口內(nèi)主導(dǎo) LLPS 的是貼紙間的疏水作用而非三螺旋。

圖 2. 接枝芳香族部分之間的疏水相互作用誘導(dǎo)穩(wěn)定凝聚層的形成

【提高貼紙價(jià)數(shù)促進(jìn)共聚凝膠的形成與穩(wěn)定性】

作者進(jìn)一步了比較三種變體：Coa-Nap-L（≈1 Nap/Lys）、Coa-Nap（≈3 Nap/Lys）和 Coa-Nap-P（3 Nap/Lys + 游離 Nap）。隨著價(jià)數(shù)升高，10 µm 離散液滴演變?yōu)閹Э张莸膲K體共聚物；空泡中位面積從約 800 µm2 縮小至 200 µm2。熒光恢復(fù) (FRAP) 表明分子可動(dòng)性顯著下降：30 s 時(shí) Coa-Nap-L 恢復(fù) 45.7%，Coa-Nap-P 僅 5.2%。含水量亦同步下降。10 wt% 1,6-己二醇可溶解 Coa-Nap-L，卻幾乎不影響 Coa-Nap-P 的彈性 (G′/G′′≈15–20 Pa)。粗粒度分子動(dòng)力學(xué)模擬顯示最大貼紙簇從 ~11（Coa-Nap-L）增至 ~60（Coa-Nap-P），凝聚并緊縮明膠鏈長。

圖 3. 接枝疏水部分的價(jià)態(tài)增加促進(jìn)了明膠基凝聚層的形成和穩(wěn)定性

【增強(qiáng)貼紙相互作用強(qiáng)度提升LLPS傾向】

在價(jià)數(shù)恒定條件下，將萘基替換為疏水性較弱的苯基 (Phe) 或羧苯基 (Car)。三體系均能相分離，但 Coa-Car 含水量最高 (~80 wt%)，在 20 wt% 1,6-己二醇中便被破壞；Coa-Nap 在 30 wt% 抑制劑下仍保持塊體結(jié)構(gòu)。復(fù)數(shù)粘度從 Coa-Car 的 ~25 Pa·s 提升至 Coa-Nap 的 ~100 Pa·s，且多項(xiàng)統(tǒng)計(jì)差異高度顯著 (***P < 0.001)。圖 4 匯總了液滴/塊體照片、醇敏流變、水含量柱狀圖、倒置流動(dòng)時(shí)間與粘度曲線，均與“相互作用強(qiáng)度”排序?qū)?yīng)。

圖 4. 嫁接到明膠上的疏水部分的相互作用強(qiáng)度的增加促進(jìn)了 LLPS 的傾向

【后LLPS共價(jià)交聯(lián)實(shí)現(xiàn)按需共聚凝膠–水凝膠相變并穩(wěn)定結(jié)構(gòu)】

在貼紙骨架中加入 MA 基團(tuán)，配合 0.05 wt % I2959 紫外照射數(shù)秒即可將致密液相“鎖定”，G′ 在 300 s 內(nèi)從液態(tài)提升至 ≈1.1 kPa。原子力顯微鏡顯示固化后模量呈雙峰分布：軟區(qū) ~10 kPa，硬區(qū) >100 kPa，并在 3-D 地圖中直觀呈現(xiàn)。掃描電鏡保留了微米級(jí)孔道與空泡。綜合貼紙價(jià)數(shù)、強(qiáng)度與 MA 密度，可將儲(chǔ)能模量調(diào)控跨越兩個(gè)數(shù)量級(jí)。

圖 5. LLPS 后共價(jià)交聯(lián)實(shí)現(xiàn)按需凝聚層-水凝膠轉(zhuǎn)變，從而穩(wěn)定相分離結(jié)構(gòu)

【共聚相分離驅(qū)動(dòng)的仿生基質(zhì)調(diào)控干細(xì)胞行為】

作者將人源間充質(zhì)干細(xì)胞 (hMSC) 培養(yǎng) 10 h 于三種基底：(i) 液態(tài) Coa-Nap；(ii) 異質(zhì) Gel-Nap 水凝膠；(iii) 同等宏觀模量的均質(zhì) GelMA。Gel-Nap 上細(xì)胞呈星狀攤展（平均面積 ~4 700 µm2，圓度 <0.3）；GelMA 上僅 ~1 200 µm2；液態(tài) Coa-Nap 上則形成 ~700 µm2 球形團(tuán)塊。機(jī)制傳感標(biāo)志物隨之升高：PTK2、VCL、ITGB1 mRNA 在 Gel-Nap 上上調(diào) 1.5–3 倍，YAP 核/質(zhì)比提高約兩倍。

圖 6. 通過凝聚介導(dǎo)制造仿生基質(zhì)來調(diào)節(jié)干細(xì)胞行為

【總結(jié)】

通過在明膠主鏈上可程控地引入疏水貼紙與潛在交聯(lián)基團(tuán)，作者構(gòu)建了一個(gè)極簡卻強(qiáng)大的模型，重現(xiàn)彈性蛋白生成的關(guān)鍵步驟：（1）疏水驅(qū)動(dòng)的LLPS——在生理?xiàng)l件下穩(wěn)定；（2）可調(diào)的有序化過程——由貼紙價(jià)數(shù)與強(qiáng)度控制；（3）可誘導(dǎo)的液–固轉(zhuǎn)變——在特定時(shí)刻凍結(jié)中觀結(jié)構(gòu)。所得基質(zhì)在硬MA富集島與軟明膠區(qū)之間形成空間梯度，為細(xì)胞提供豐富機(jī)械提示；hMSC因此呈現(xiàn)加速鋪展與增強(qiáng)的機(jī)械傳感信號(hào)。該策略不僅深化了對(duì)ECM組裝機(jī)理的認(rèn)識(shí)，也為3-D細(xì)胞培養(yǎng)、可注射治療與自適應(yīng)生物材料的開發(fā)提供了一種可調(diào)平臺(tái)。

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