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“棕櫚?;迸c“鐵死亡”強強聯手,讓膠質瘤“死個明白”!

來源:伊萊博生物科技(上海)有限公司   2025年03月07日 09:33  

“棕櫚?;迸c“鐵死亡”強強聯手,讓膠質瘤“死個明白”!

研究背景

棕櫚?;≒almitoylation)是一種關鍵的翻譯后修飾,通過將棕櫚酸共價連接到蛋白質的半胱an酸殘基上,調節蛋白質的穩定性、

亞細胞定位和功能。這一修飾由棕櫚?;D移酶(PATs,如ZDHHC家族酶)催化,是可逆的,可通過酰基蛋白硫酯酶(APT1和APT2)

去除。棕櫚?;诩毎盘杺鲗А⒋x調控和細胞間相互作用中發揮重要作用,尤其在癌癥中,通過調節癌蛋白的活性和穩定性,

促進腫瘤發生、發展和耐藥性。

鐵死亡(Ferroptosis)是一種鐵依賴性的程序性細胞死亡形式,由脂質過氧化物的積累引起。其關鍵調節因子包括SLC7A11(也稱xCT),

屬于系統XC?轉運蛋白。SLC7A11通過促進細胞內外L-谷an酸的反向轉運,支持細胞內gu胱甘肽的合成和抗氧化防御,從而抵御氧化應激。

SLC7A11的失調與多種人類惡性腫瘤密切相關,且其過表達可削弱化療、放療及免疫治療的效果。

    本研究聚焦于膠質母細胞瘤中SLC7A11的棕櫚酰化修飾及其在鐵死亡抵抗中的作用。研究首先確認SLC7A11在膠質瘤細胞中的S-棕櫚?;瘜?/p>

其蛋白穩定性至關重要,隨后鑒定出ZDHHC8是其關鍵棕櫚?;D移酶,通過催化C327位點的棕櫚?;瘻p少SLC7A11的泛素化和降解。進一步

揭示AMPKα1通過磷酸化ZDHHC8的S299位點增強其與SLC7A11的結合,促進棕櫚?;瑥亩鰪婅F死亡抵抗,展現了其作為潛在治療靶點的價值。

研究結果

1. SLC7A11的棕櫚酰化促進其蛋白穩定性

首先,我們通過Alk-C16代謝標記驗證了SLC7A11發生S-棕櫚?;揎?。然后,使用棕櫚?;种苿?-BP處理后,SLC7A11蛋白水平降低,

而使用棕櫚?;敢种苿㏄almostatin B處理則增加了SLC7A11的穩定性。此外,SLC7A11的棕櫚?;种茣铀倨浣到猓疫@種降解主要通過

溶酶體途徑完成。表明了SLC7A11的S-棕櫚?;瘜ζ涞鞍追€定性至關重要,且通過溶酶體途徑調節其降解。

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2. ZDHHC8減少SLC7A11的多泛素化和降解

通過siRNA篩選鑒定出ZDHHC8是SLC7A11的關鍵棕櫚酰基轉移酶(PAT),并驗證了ZDHHC8與SLC7A11的直接相互作用。實驗發現,

ZDHHC8能夠催化SLC7A11的棕櫚酰化,減少其多泛素化水平,從而抑制其溶酶體介導的降解。揭示了ZDHHC8通過催化SLC7A11的棕

櫚?;瘻p少其多泛素化和降解,維持SLC7A11的蛋白穩定性。

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3. ZDHHC8催化SLC7A11C327位點的棕櫚?;?/strong>

通過突變SLC7A11的所有半胱an酸殘基,我們發現ZDHHC8在C327位點催化SLC7A11的棕櫚?;?。該位點的突變(C327S)顯著降低了

ZDHHC8介導的棕櫚酰化,加速了SLC7A11的降解。表明了ZDHHC8通過在C327位點催化SLC7A11的棕櫚?;S持其穩定性。“棕櫚?;迸c“鐵死亡”強強聯手,讓膠質瘤“死個明白”!

4. ZDHHC8/SLC7A11軸對膠質瘤的致瘤性至關重要

通過體外細胞實驗和體內動物模型驗證了ZDHHC8/SLC7A11軸在膠質瘤中的作用。ZDHHC8敲低顯著抑制膠質瘤細胞的增殖,

增加脂質ROS水平,且這種效應可通過鐵死亡抑制劑逆轉。在動物模型中,ZDHHC8敲低抑制了腫瘤生長并延長了小鼠的生存期。

表明ZDHHC8/SLC7A11軸通過調節鐵死亡在膠質瘤的致瘤性中發揮重要作用。

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5. AMPKα1直接磷酸化ZDHHC8S299位點

首先,通過序列比對分析預測AMPKα1可能磷酸化ZDHHC8的S299位點,并驗證了AMPKα1與ZDHHC8的直接相互作用。體外激酶

實驗進一步證實AMPKα1能夠磷酸化ZDHHC8的S299位點,增強其與SLC7A11的結合,促進SLC7A11的棕櫚?;?。說明AMPKα1通過

磷酸化ZDHHC8的S299位點調節SLC7A11的棕櫚酰化,進而影響鐵死亡的抵抗。“棕櫚?;迸c“鐵死亡”強強聯手,讓膠質瘤“死個明白”!

6. 抑制ZDHHC8磷酸化干擾其與SLC7A11的結合

接著,通過抑制AMPKα1活性或敲低AMPKα1,研究者發現SLC7A11的棕櫚?;斤@著降低,脂質過氧化和脂質ROS水平增加。

此外,非磷酸化突變體ZDHHC8 S299A顯著減弱了其與SLC7A11的結合。表明ZDHHC8的磷酸化對其與SLC7A11的結合至關重要,

影響鐵死亡的調控。

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7. ZDHHC8、SLC7A11AMPKα1的臨床相關性

為了研究ZDHHC8在膠質瘤細胞系和臨床樣本中的表達水平,并分析其與SLC7A11和AMPKα1的相關性。我們收集臨床樣本,

ZDHHC8在膠質瘤細胞系中高表達,且其表達水平與SLC7A11和AMPKα1呈正相關。高表達ZDHHC8/SLC7A11、

ZDHHC8/AMPKα1或SLC7A11/AMPKα1的患者預后更差。結論:ZDHHC8、SLC7A11和AMPKα1在膠質瘤中高表達且相互關聯,

與患者不良預后相關,可作為潛在的治療靶點。

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研究結論

1. ZDHHC8介導的SLC7A11棕櫚?;瘜ζ浞€定性至關重要:研究發現,ZDHHC8通過在C327位點催化SLC7A11的棕櫚?;?,減少其

泛素化和溶酶體降解,從而維持SLC7A11的蛋白穩定性。

2. AMPKα1通過磷酸化ZDHHC8增強鐵死亡抵抗:AMPKα1能夠磷酸化ZDHHC8的S299位點,增強其與SLC7A11的結合,進而促進SLC7A11的

棕櫚?;?,增強膠質瘤細胞對鐵死亡的抵抗能力。

3. ZDHHC8/SLC7A11軸在膠質瘤中具有重要的致瘤性和臨床相關性:抑制ZDHHC8/SLC7A11軸可誘導鐵死亡并抑制膠質瘤生長,且其高表達

與患者不良預后相關,提示該軸可作為膠質瘤治療的潛在靶點。

 

參考文獻

Wang Z, Wang Y, Shen N, Liu Y, Xu X, Zhu R, Jiang H, Wu X, Wei Y, Tang J. AMPKα1-mediated ZDHHC8 phosphorylation promotes the palmitoylation

of SLC7A11 to facilitate ferroptosis resistance in glioblastoma. Cancer Lett. 2024 Mar 1;584:216619. doi: 10.1016/j.canlet.2024.216619. Epub 2024

Jan 9. PMID: 38211651.

 

 


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