瑞孚迪GPCR藥物高通量篩選整體解決方案

由于GPCR的復雜性和多樣性，在進行GPCR藥物高通量篩選時，需要對候選藥物進行大量的驗證和優化，以確保其對于下游信號通路的精細調控。

瑞孚迪 (Revvity) 基于均相免洗ELISA技術平臺，提供G蛋白信號通路（如cAMP、IP-1等）和 β - arrestin 蛋白信號通路相關檢測試劑，讓您快速、準確地進行GPCR藥物的高通量篩選。

技術原理

瑞孚迪HTRF和AlphaLISA均相檢測技術，也稱為“免洗ELISA”技術，實驗過程中無需洗板，只需“加樣-孵育-讀板”，2 h即可獲得結果，技術原理如圖1所示。

G蛋白信號通路

G 蛋白是三聚體 GTP - 結合調節蛋白的簡稱，由 α、β、γ 三個亞基組成。在未激活狀態下，α 亞基結合 GDP，整個 G 蛋白處于非活性狀態。當 GPCR 被激活后，它可以促使 G 蛋白的 α 亞基與 GDP 解離，并與 GTP 結合。GTP 結合的 Gα 亞基可以調 節腺苷酸環化酶（AC）的活性激活下游信號，Gαs 和 Gαi 亞型分別激活或滅活腺苷酸環化酶，將 ATP 轉換成 cAMP；Gαq 或 Gαo 等亞型激活磷酸肌醇磷脂酶 C 酶，將磷脂酰肌醇 4,5 - 雙磷酸酯水解為 DAG 和 IP3，IP3的半衰期很短，其產生后在磷酸酶的作用下生成IP2，然后生成IP1。

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β-arrestin Signaling

β-arrestin主要包括β-arrestin1和β-arrestin2，它在G蛋白偶聯受體（GPCR）信號通路的調節中發揮關鍵作用。當配體與 GPCR 結合并激活 GPCR 后，GPCR會發生構象變化。隨后，G 蛋白偶聯受體激酶（GRK）會磷酸化激活后的 GPCR 的胞內段，磷酸化后的GPCR為β-arrestin提供了結合位點，從而招募β-arrestin與之結合。β-arrestin與GPCR結合后，會進一步發生構象變化。這種變化使得β-arrestin能夠與其他信號分子相互作用，開啟自身的信號通路。

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磷酸化途徑

在GPCR藥物研發過程中，外源性激動劑會導致GPCR構象變化，隨之胞內GRK識別激活受體，細胞內絲氨酸和蘇氨酸發生磷酸化。此外，第二信使調節的激酶也可以參與GPCR磷酸化，包括激酶A和C以及其他絲氨酸/蘇氨酸激酶。磷酸化還會增加GPCR與β-arrestin的相互作用，從而觸發第二波信號傳導。

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GPCR結合實驗

在藥物研發的早期階段，需要確定GPCR是否是一個有效的藥物靶點。通過結合實驗，可以證實藥物是否能夠特異性地與目標GPCR結合。結合實驗還可以通過比較不同藥物與GPCR的結合親和力，篩選出最有潛力的候選藥物進行進一步的研發。

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