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西格列汀專利到期,仿制時需關注亞硝胺雜質NTTP

來源:島津企業管理(中國)有限公司   2024年10月11日 10:04  

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GLP-1類似藥帶火了2型糖尿病治療藥物。除了多肽類藥物之外,小分子化藥也是常用藥物,其中DPP-4(二肽基肽酶-4)抑制劑是治療2型糖尿病的藥物之一。GLP-1是響應食物攝入來增強葡萄糖依賴的胰島素分泌和抑制胰高血糖素。但GLP-1的葡萄糖調節作用是短暫的(半衰期約2分鐘),因為天然的GLP-1可以被DPP-4快速降解。DPP-4抑制劑的作用增加了在體內的GLP-1的循環水平,并保留了GLP-1的降血糖作用,從而改善了血糖控制。

 

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DPP-4抑制劑機理(圖源:見圖中所示)

 

默沙東研發的西格列汀(Sitagliptin)是第一個DPP-4抑制劑,可單獨應用,或與其他口服降糖藥組成復方藥物治療2型糖尿病。其優點是安全性好,低血糖及體重增加的不良反應發生率低。磷酸西格列汀片是進口產品獨霸市場的典型代表,數據顯示,其在2023年國內公立醫院的銷售額為26.56億元,默沙東占據了99.65%的市場份額。

據了解,默沙東的磷酸西格列汀在國內的化合物專利CN1290848C已于2022年7月4日到期,但其晶型專利CN100430397C,即保護磷酸結晶單水合物的專利有效期至2024年6月18日。

經查詢,國內已有30多家藥企有西格列汀或其復方制劑的仿制藥上市。但是,美國FDA在部分西格列汀制劑中發現亞硝胺雜質(Nitro-STG-19,即NTTP)超標[1],加強了對西格列汀的監管。

 

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(圖源:FDA,參考資料[1])

 

NTTP的化學名為7-亞硝基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪,屬于NDSRI類亞硝胺雜質,源于西格列汀的部分結構。西格列汀和NTTP的結構如下圖:

圖片 

A:西格列汀,B:NTTP

 

島津的應用工程師開發了一種基于三重四極桿型LC-MS/MS的NTTP檢測方法,該方法同時測定西格列汀中多種常見亞硝胺雜質。

 

圖示

描述已自動生成 

 

01 LC條件

儀器: Nexera XS LC-40

色譜柱:Shim-pack ScepterC18-120(150mmx3.0mmI.D.,1.9μm)

P/N:227-31013-04

柱溫:45℃

流速:0.4mL/min

進樣體積:10μL

流動相:

A相:0.1 %甲酸的水溶液

B相:0.1 %甲酸的甲醇溶液

梯度程序:

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02 MS條件

儀器: LCMS-8060NX

離子源: APCI+

MRM參數:

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NTTP和9種常見亞硝胺的MRM質量色譜圖如下圖所示,標品溶液濃度為1 ng/mL,相當于樣品中NTTP含量為10 ppb(樣品制備時,等效于100mg西格列汀API于1mL溶液)。

圖片 

 

NTTP的終生暴露可接受限度為每天37納克(即AI=37ng/day)[2],西格列汀的日服用劑量為100mg,則西格列汀中NTTP的限度為0.37ppm(370ppb)。

 

圖片 

(圖源:FDA,參考資料[2])

 

本實驗中,NTTP的定量下限為0.1 ng/mL,如下圖所示,相當于樣品中NTTP含量為1ppb,滿足監管檢驗檢測要求。

圖片 

 

 

 

參考資料

[1] FDA works to avoid shortage of sitagliptin following detection of nitrosamine impurity

[2] CDER Nitrosamine Impurity Acceptable Intake Limits

 

本文內容非商業廣告,僅供專業人士參考。

 

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