作為Linker的dPEG

研究證明，通過交聯劑將不同物質結合在一起的能力已被證明是診斷和藥物輸送系統中非常有用的一項技術。由多分散PEG組成的交聯劑已被用于制備多種多聚物以及將靶向配體偶聯到納米顆粒上。這通常用于需要非常大的尺寸以提供良好的DMPK性能并且受多分散性影響較小。然而，一些特性，如靶結合或細胞內化，可能會受到大尺寸的不利影響，進而對PEG鏈長度變化的治療敏感性也會有所差異。但是，更小的均一dPEG則可以解決這些難題。由小烷基組成的傳統交聯劑（如SPDP, SIAB, SMCC, EMCS等）多年來也一直是用于生物偶聯的支柱，但隨著共軛設計變得更加復雜，它們固有的疏水性也導致其應用受到限制。例如，當多個實體分子共軛在一起或進行接近性分析時，連接劑成分對克服固有的疏水性至關重要。雖然有幾種烷基連接劑能夠以磺化形式存在，可以提高較小的連接劑的水溶性，但它們在較大結構中的應用中仍然存在問題。此外，多種帶負電荷的磺酸鹽也可能會導致非特異性相互作用。

dPEG產品將烷基連接物的精確性以及PEG的生物相容性結合在一起，沒有任何疏水缺陷，具有高度的靈活性，并且其擁有多種獨-特的結構來確定結構-功能關系并優化偶聯性質。在下面的例子中，Vector Laboratories展示了dPEG linker的獨-特優勢。

【小分子偶聯物（Small molecule conjugates)】

有研究證明了使用dPEG將小分子與診斷顯像劑連接起來的優勢。例如，當用2 kDa PEG、1 kDa PEG或dPEG24交聯劑制備熒光素標記的葉酸二聚體時，具有dPEG24交聯的二聚體表現出最高的細胞攝取量。在另一項關于多肽多聚體的研究中，PCMA靶向配體的兩種二聚體通過兩種均一的PEG4 linker與DOTA結合，提供了一種四聚體，比二聚體和單體結合物具有更好的藥代動力學特點（PK）和腫瘤靶向性。

【多肽偶聯物（Peptide Conjugates)】

研究表明，dPEG間隔劑（dPEG spacers）可以改善多肽藥物偶聯物的性能。例如，可以通過使用dPEG4間隔劑提高RGD-隱霉素偶聯物的溶解度。此外，dPEG4還可以促進RGD-Glu-MMAE偶聯物的有效載荷釋放。

【寡核苷酸偶聯物（Oligo Conjugates)】

目前，寡核苷酸藥物的遞送是限制其應用的主要障礙之一。因此，科研工作者們研發設計了多種基于PEG交聯劑的提送系統用于寡核苷酸偶聯物的遞送，包括抗體偶聯物，肽偶聯物和脂質偶聯物。例如，有多種脂質-寡核苷酸偶聯物（lipid-ON conjugates），包括線性和SideWinder®型dPEG4間隔劑，可用于調節藥代動力學表現和跨膜遞送。

【降解物和降解物偶聯物（Degraders and Degrader Conjugates)】

鄰近誘導降解（Proximity-induced degradation）是一種很有前景的新方法，可用于對無法藥物治療的靶點進行藥物治療的研究，且PROTACs是較受歡迎的降解物之一。連接酶和目標蛋白的配體之間的連接物通常是烷基linker或短而均一的PEG4 linker，它們在PROTAC的開發中起著關鍵作用。通過優化dPEG的長度可以實現高效的降解，并且一些基于dPEG的linker有助于設計“可點擊”的PROTAC，從而更快地優化配體組合。

【片段偶聯物（Fragment Conjugates)】

目前，正在研發中的片段偶聯物有望克服與抗體大尺寸相關的研究難點，例如抗體藥物擴散性和腫瘤組織穿透力差等。由于抗體片段的尺寸較小，連接體linker的特性可以在修飾偶聯物的性質方面發揮更大的作用。例如，使用不同長度的dPEG間隔劑將靶向雙特異性抗體的TAG72與DOTA進行交聯。dPEG48間隔劑能夠增加雙特異性抗體的流體力學體積，從而減少腎臟清除率，提高腫瘤攝取。其中dPEG48間隔劑提供最高的腫瘤/腎臟比率。Vector Labs的SideWinder®交聯劑也被證明對diabody-TCO-MMAE偶聯物有益，其中較小體積的生物制劑需要正交PEG修飾劑來防止TCO觸發物在體內失活。

【抗體偶聯物（Antibody Conjugates)】

抗體偶聯藥物（ADC）利用dPEG間隔劑的特性來抵消疏水性有效載荷的不利影響，并改善PC、PK、BD和毒性。雖然線性dPEG交聯劑提供了疏水性降低的有效載荷（例如，特西林），但類Sidewinder™的交聯劑已被證明可以增加腫瘤攝取，減少脫靶攝取，并提高ADC對各種有效載荷的耐受性。此外，有研究證實，類BodyArmor™ linker還可以提供額外的結構變量，用于控制有效載荷保護和酶介導的有效載荷釋放。

【納米顆粒偶聯物（NP Conjugates)】

納米顆粒通常通過被動靶向改善藥物遞送，目前正在探索通過連接靶向目標實現主動靶向。傳統而言，這一方法是通過多分散的PEG交聯劑實現的，但抗原結合和細胞內化都受到PEG涂層和交聯劑中EO單位數量的影響。在一項關于靶向膠束和脂質體的研究中發現，使用不同長度的dPEG交聯劑連接整合素或HER2靶向肽，細胞內化取決于dPEG長度、靶向抗原和納米顆粒的類型。只有dPEG才能優化具有這種粒度的靶向納米顆粒的的性能。

dPEG在化學和生物學的十字路口

總而言之，dPEG技術是眾多生物偶聯療法和臨床診斷分析的基礎。眾多研究已經展示了基于dPEG linker的實用性，并闡述了這種交聯劑*的靶標特異性，其能夠改善腫瘤攝取并具有更低的毒性。使用dPEG作為連接劑（linker）、改性劑、嵌段共聚物或功能標簽的優勢在于它的離散性，這是傳統PEG所不具備的。

Vector Laboratories擁有深厚的技術專長和制造能力，可以幫助您設計和開發獨-特的基于dPEG的產品，以便將其運用到您的偶聯方案中。通過BioDesign服務，我們可以為您提供個性化的專家指導咨詢，將您的生物偶聯療法提升到一個新的水平。

文獻引用

① Giese M.W., Woodman R.H., Hermanson G.T., Davis P.D., et al. (2021). Chapter 9: The Use of Uniform PEG Compounds in the Design of ADCs. The Royal Society of Chemistry, ch. 9, 286-376. [The Royal Society of Chemistry]

② Tiberghien A.C., Levy J.N., Masterson L.A., Patel N.V., Adams L.R., Corbett S., Williams D.G., Hartley J.A., Howard P.W., et al. (2016). Design and Synthesis of Tesirine, a Clinical Antibody-Drug Conjugate Pyrrolobenzodiazepine Dimer Payload. ACS Med Chem Lett., 7(11), 983-987. [PubMed]

③ Giese M., Davis P.D., Woodman R.H., Hermanson G., Pokora A., Vermillion M. et al. (2021). Linker Architectures as Steric Auxiliaries for Altering Enzyme-Mediated Payload Release from Bioconjugates. Bioconjugate Chemistry, 32(10), 2257-2267. [ACSPub]

品牌簡介

Vector Laboratories位于舊金山灣區，由Jim Whitehead博士于1976年創建該品牌，Vector致力于為世界各地的研究人員創造性能最佳的產品。2016年被Maravai LifeSciences品牌收購，成為其品牌一部分。Vector Laboratories是研發免疫組織化學、免疫熒光、糖生物學和生物結合的標記和檢測試劑的先驅，并已成為該領域市場的領-導-者。作為第-一-家開發出avidin-biotin酶復合物試劑盒(VECTASTAIN ABC試劑盒)用于免疫組織化學染色和抗熒光淬滅封片劑(VECTASHIELD® Mounting Media)用于免疫熒光染色的商業化公司，Vector已經從世界各地引進了600多種用于疾病和治療研究的試劑和試劑盒。Vector的設施通過了ISO 9001:2015認證，其研究成果已被350,000多種科學出版物引用。