在癌癥免疫療法中，基于TCR-T的細胞療法有望解決特定類型的實體瘤問題；然而，不同的患者反應和復發的可能性表明這種治療方法仍然需要不斷改進。近期加州大學洛杉磯分校的研究人員最近在Cancer Immunology Research（IF=10.1）上發表的一項研究，探索了TCR-T療法中患者反應的臨床生物標志物，揭示了可能影響這些療法成功的關鍵因素。

該研究的重點是通過測定TCR-T單細胞層面細胞因子分泌、單細胞磷蛋白和患者血清中細胞因子來了解影響TCR-T治療成功的關鍵因素。為了解開這個復雜的蛋白質組難題，研究人員分別采用了布魯克的單細胞功能蛋白質組學平臺，利用IsoCode®單細胞分泌組、IsoCode®單細胞信號傳導和CodePlex®批量多重細胞因子檢測技術，比較了TCR-T治療接受者的功能性細胞因子分泌、T細胞信號傳導磷酸化蛋白和批量細胞因子，提供了與臨床反應相關的蛋白質組景觀的全景。

該研究評估了在臨床試驗中27位接受MART-1和NY-ESO-1特異性TCR-T細胞治療的黑色素瘤和肉瘤患者在回輸前的TCR-T細胞和患者血漿。

結果揭示了特定蛋白質組活性與臨床結果之間的相關性。值得注意的是，CD8+ T細胞的TNF-α功能性分泌和STAT3活性（FSI）的增加與更優異的臨床反應和患者生存率顯著相關。這一發現為未來增強TCR-T設計提供了一條潛在途徑。

此外，該研究表明，較高的CD4+ Th2細胞多功能強度指數（PSI）與較差的臨床反應和腫瘤負荷百分比變化增加相關，這表明Th2活性可能會干擾TCR-T治療。

圖1. IsoCode®單細胞功能蛋白組芯片揭示應答者和無反應者細胞功能差異。

研究人員強調了利用蛋白質組學方法的重要性：

“我們的研究采取了對T細胞的細胞因子多功能性和信號傳導活性的單細胞表征，能夠更高分辨率地解析特定細胞群及其細胞因子的產生和信號傳導活性，這些信息在傳統的批量檢測中可能會丟失。相信我們的研究在臨床是TCR-T治療中采用該表征方式。通過探索與臨床反應相關的細胞因子功能和信號元件，以及對治療的臨床響應程度，我們的探索性、以發現為目標的研究確定了許多潛在靶標，可在未來幾代實體瘤TCR-T細胞療法中富集或排除接受治療的患者。”

單細胞功能蛋白分析賦能未來TCR-T設計

使用多重蛋白質組學分析對TCR-T療法的探索闡明了影響臨床反應的關鍵途徑和生物標志物。該研究結果不僅加深了我們對TCR-T治療成功背后機制的理解，還為完善和推進未來幾代實體瘤TCR-T細胞療法提供了路線圖。隨著癌癥免疫學領域的進步，這些發現有望將TCR-T療法轉變為更精確、更有效的工具。

注釋：

FSI：Functional Strength Index，功能強度指數；分泌特定細胞因子的細胞的比例與這種細胞因子的信號強度相乘所得的。

PSI：Polyfunctional Strength Index，多功能強度指數；多功能細胞（分泌兩種或者兩種以上細胞因子）在細胞群體中的占比和他們分泌的每種功能蛋白因子的平均熒光強度加權相乘

參考文獻：

Nowicki TS, Peters CW, Quiros C, et al. Infusion Product TNFα, Th2, and STAT3 Activities Are Associated with Clinical Responses to Transgenic T-cell Receptor Cell Therapy. Cancer Immunol Res. 2023;11(12):1589-1597.