在內(nèi)耳深處，微小的細(xì)胞正忙于將聲音的振動(dòng)轉(zhuǎn)換成大腦可以解讀的電信號(hào)。這些聽(tīng)覺(jué)內(nèi)毛細(xì)胞（inner hair cells，IHCs）以非凡的精確度和靈敏度完成這項(xiàng)任務(wù)。但是，它們究竟是如何將環(huán)境中嘈雜的聲音轉(zhuǎn)化為可辨別的、有意義的聲音的呢？新的研究揭示了鉀離子通道（K+）在這一復(fù)雜過(guò)程中的驚人作用，展示了聲音檢測(cè)的靈敏度和動(dòng)態(tài)范圍1。

翻譯聲音

聲音的世界充斥著各種頻率和強(qiáng)度的聲音。哺乳動(dòng)物的內(nèi)耳是 IHCs 的發(fā)源地，具有處理和解釋這一廣泛頻譜的非凡能力。這種能力是通過(guò)在內(nèi)耳毛細(xì)胞和外毛細(xì)胞（outer hair cells，OHC）中將音調(diào)聲頻圖轉(zhuǎn)換成電信號(hào)而實(shí)現(xiàn)的。然后，這些細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生去極化和超極化受體電位。在 IHC 中，這些電位會(huì)激活電壓門(mén)控鈣離子通道（Ca2+），從而觸發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，并點(diǎn)燃聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元的動(dòng)作電位。

沿著耳蝸軸，受體電位的特征差別很大。這就好像耳蝸的不同區(qū)域 "擅長(zhǎng) "對(duì)聲音的不同方面進(jìn)行編碼：有些區(qū)域更擅長(zhǎng)追蹤頻率，有些區(qū)域則擅長(zhǎng)追蹤強(qiáng)度。這些調(diào)諧的分級(jí)是通過(guò)三種電壓依賴(lài)性鉀電流的不同組合實(shí)現(xiàn)的。盡管這一過(guò)程已得到證實(shí)，但仍有一個(gè)問(wèn)題沒(méi)有得到解答：這些 IHC 是如何編碼如此復(fù)雜的聲景的？

探測(cè)鉀離子通道

德國(guó)和澳大利亞的研究人員最近開(kāi)展了一項(xiàng)合作，旨在解開(kāi)這個(gè)聽(tīng)覺(jué)之謎。研究小組發(fā)現(xiàn)，IHCs表達(dá)一套du特的六種電壓依賴(lài)性鉀傳導(dǎo)組合，每種傳導(dǎo)都由不同的通道調(diào)節(jié)。這些通道在靜止時(shí)都處于活躍狀態(tài)，但在聲音刺激時(shí)，它們的活性會(huì)發(fā)生很大變化。這種可變性實(shí)現(xiàn)了一種非飽和調(diào)諧，使 IHCs 能夠在巨大的電位范圍內(nèi)做出反應(yīng)。這些電導(dǎo)中的每一個(gè)都有助于優(yōu)化反應(yīng)，但所有通道的綜合活動(dòng)協(xié)同增強(qiáng)了相位鎖定和 IHC 可以編碼的動(dòng)態(tài)強(qiáng)度范圍。

研究小組利用 RT-PCR 和熒光免疫組化技術(shù)證明了耳蝸裂解物和細(xì)胞中 Kv11.1（通過(guò) #APC-016）、Kv11.2（通過(guò) #APC-114）和 Kv11.3 通道的表達(dá)（圖 1）。

免疫組化顯示鉀離子通道的表達(dá)

圖 1. Kv11 通道的表達(dá)分析。(A+B）用針對(duì) Kv11 通道的抗體在（A）急性分離的 Corti 器官頂端轉(zhuǎn)折處和（B）中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）細(xì)胞中進(jìn)行免疫組化。面板顯示的是用指ding抗體染色的細(xì)胞/組織的共聚焦 Z 疊的最大強(qiáng)度投影。(A）使用針對(duì) Kv11.2（左）（Anti-KCNH2 (erg1) Antibody (#APC-016) ）和 Kv11.3（右）（Anti-KCNH6 (erg2) Antibody (#APC-114) ）的抗體時(shí)，我們沒(méi)有在 IHC 中檢測(cè)到陽(yáng)性信號(hào)。請(qǐng)注意，通過(guò)使用針對(duì)肌球蛋白 VIIa 的抗體（紅色）進(jìn)行染色，IHC 得到了突出顯示。在這些實(shí)驗(yàn)中，我們?cè)诳拷?IHC 的支持細(xì)胞中檢測(cè)到抗-Kv11.3 信號(hào)（所有比例尺代表 10 μm）。(B）是在 CHO 細(xì)胞中進(jìn)行的對(duì)照實(shí)驗(yàn)，目的是評(píng)估所使用抗體的特異性（用 DAPI 共同染色細(xì)胞以觀察細(xì)胞核，并用 Lyn11-RFP 作為轉(zhuǎn)染標(biāo)記物共同轉(zhuǎn)染細(xì)胞）。(B1）描繪的是轉(zhuǎn)染了 Kv11.1（左）、Kv11.2（中）或 Kv11.3（右）的 CHO 細(xì)胞，用靶向各自通道的一抗和適當(dāng)?shù)亩梗?yáng)性對(duì)照）處理。(B2)顯示用一抗和二抗處理的未轉(zhuǎn)染 CHO 細(xì)胞（陰性對(duì)照）。(B3）顯示的是轉(zhuǎn)染了 Kv11.1（左）、Kv11.2（中）或 Kv11.3（右）（連同 Lyn11-RFP）的 CHO 細(xì)胞，只用二抗處理（二抗對(duì)照）。由于我們?cè)谖崔D(zhuǎn)染的 CHO 細(xì)胞中（B2）和未使用一抗的情況下（B3）未檢測(cè)到任何陽(yáng)性表達(dá)，因此我們得出結(jié)論，所使用的抗體能特異性識(shí)別 Kv11 通道（B1 中的比例尺代表 10 μm，B2+B3 中的比例尺代表 40 μm）。圖片和圖例來(lái)自 Dierich M 等人，《細(xì)胞報(bào)告》，2020;32(1):1078691。

令人驚訝的是，研究小組在 IHCs 中發(fā)現(xiàn)了三個(gè)以前未知的鉀傳導(dǎo)貢獻(xiàn)者： Kv1.8、Kv11.1 和 Kv12。這些通道在 IHCs 中具有功能性，并共同介導(dǎo)了很大一部分鉀電流，這是通過(guò)它們的藥理學(xué)特征確定的。然而，另一種鉀離子通道 Kv3.3 在 IHCs 中并不存在。

雖然IHCs中的Kv12.1電流表現(xiàn)出主要的模式轉(zhuǎn)換，但研究人員找不到證據(jù)證明這種現(xiàn)象與聲音編碼有關(guān)。不過(guò)，他們被這樣一個(gè)想法吸引住了，即在持續(xù)的聲音刺激或病理去極化的情況下，IHCs 的生物物理特性可能會(huì)通過(guò)這種模式轉(zhuǎn)換而發(fā)生變化，從而為固有的 IHC 膜調(diào)諧增添一層額外的專(zhuān)業(yè)性。

鉀傳導(dǎo)的另一個(gè)貢獻(xiàn)者 Kv7.4 在 IHCs 中介導(dǎo)兩種不同的成分。這一觀察結(jié)果表明，毛細(xì)胞特異性相互作用伙伴可能決定了 IHCs 中 Kv7.4 的特性。由于這些電導(dǎo)的比例決定了受體電位的聲調(diào)差異，這一發(fā)現(xiàn)表明 IHCs 在進(jìn)化過(guò)程中適應(yīng)了復(fù)雜聲音的編碼。

聲音背后的毛細(xì)胞復(fù)雜性

各種鉀離子通道的表達(dá)是一種重要的進(jìn)化適應(yīng)，可提高 IHC 反應(yīng)的動(dòng)態(tài)范圍和時(shí)間精度。這些通道具有更高階的波爾茲曼非線(xiàn)性，在接近靜息時(shí)具有陡峭的靈敏度，在整個(gè)生理電位范圍內(nèi)都不會(huì)達(dá)到飽和。這與它們?cè)诼曇舸碳r(shí)的du特激活相結(jié)合，使 IHCs 能夠編碼一系列廣泛的聲音強(qiáng)度和頻率，揭示了一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜、微妙平衡的聲音編碼系統(tǒng)，凸顯了我們聽(tīng)覺(jué)器官的復(fù)雜性和du創(chuàng)性。

這項(xiàng)研究豐富了我們對(duì)聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)，提供了一個(gè)新的視角，讓我們了解離子通道如何使我們的耳朵能夠處理每天環(huán)繞在我們周?chē)呢S富的聲音。最終，這一洞察力讓我們離解碼宏大的聲音交響樂(lè)更近了一步，我們的耳朵如此美妙地將這些聲音轉(zhuǎn)化為我們所熟知的世界。

文中部分相關(guān)產(chǎn)品

關(guān)于Alomone

Alomone是來(lái)自以色列的離子通道專(zhuān)家，提供與離子通道和膜蛋白（TRP通道、鈉/鉀/鈣通道、水通道、GPCRs）相關(guān)的抗體、拮抗劑/激動(dòng)劑（小分子化合物和毒素）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子等。

優(yōu)寧維作為Alomone在中國(guó)區(qū)的du家授權(quán)代理商，建立了中國(guó)現(xiàn)貨庫(kù)，為廣大客戶(hù)帶去更快的物流，更好的服務(wù)。

References

【1】Dierich M, Altoè A, Koppelmann J, Evers S, Renigunta V, Sch?fer MK, Naumann R, Verhulst S, Oliver D, Leitner MG. Optimized Tuning of Auditory Inner Hair Cells to Encode Complex Sound through Synergistic Activity of Six Independent K+ Current Entities. Cell Rep. 2020 Jul 7;32(1):107869. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107869. PMID: 32640234.