基因毒性雜質(zhì)檢測(cè)

ICH M7

筆者查詢ICH，發(fā)現(xiàn)從2023年4月3日起ICH M7(R2)指導(dǎo)原則進(jìn)入了“Step 5”，即實(shí)施階段（Implementation）。

基因毒性雜質(zhì)，簡稱基毒雜質(zhì)，即遺傳毒性雜質(zhì)。自從ARB類降壓藥纈沙坦中發(fā)現(xiàn)基毒雜質(zhì)NDMA以來，N亞硝胺雜質(zhì)引發(fā)了各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)、制藥企業(yè)、藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)、CXO等的重點(diǎn)關(guān)注。

NDMA結(jié)構(gòu)

ICH M7全稱“Assessment and control of DNA reactive(mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk”，其關(guān)注的對(duì)象：在較低水平時(shí)也有可能直接引起DNA 損傷，導(dǎo)致DNA 突變，可能引發(fā)癌癥的DNA 反應(yīng)性物質(zhì)，即致突變雜質(zhì)。M7指導(dǎo)原則為基毒雜質(zhì)的鑒別（Identification）、分類（Categorization）、界定（Qualification）和控制（Control）提供了實(shí)用框架。

這次是M7指導(dǎo)原則的第二次修訂，即M7（R2），整體框架和主要內(nèi)容沒有變化，僅在以下方面有所調(diào)整：

l                      本次修訂將M7分為兩個(gè)相關(guān)聯(lián)的文件，第一份文件是指導(dǎo)原則主體，第二份文件是關(guān)聯(lián)的附件。

l                      在指導(dǎo)原則附錄3，新增了7個(gè)化合物的可接受攝入量（AI）或每日允許暴露量（PDE），并在附件（Addendum）中增加了這7個(gè)化合物的各論。

l                      調(diào)整了致突變雜質(zhì)的危害性評(píng)估和控制策略的部分要求和問題回答。比如：“潛在致突變性”等同“潛在遺傳毒性”么？答：不等同，潛在遺傳毒性是指潛在的致突變性、潛在的致染色體斷裂性或潛在的致多倍體性。明確M7指導(dǎo)原則關(guān)注致突變性。更多問答，請(qǐng)見M7(R2) Q&As文件。

l                      由于臨床治療技術(shù)的進(jìn)步，M7（R2）中將HIV患者的生存期從1-10年修改為＞10年。

l                      其他，如語法編輯和格式化等。

藥品中常見的基毒雜質(zhì)有：N亞硝胺類、磺酸酯類、疊氮類等。不同于普通雜質(zhì)檢測(cè)，基毒雜質(zhì)的檢測(cè)面臨更多的挑戰(zhàn)：

1、基毒雜質(zhì)雜質(zhì)種類，差異大，需要多種分析手段和方法；

2、基毒雜質(zhì)含量低，需要高靈敏度儀器（包括預(yù)處理方法）；

3、對(duì)儀器的定性定量準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性要求高；

4、要求儀器維護(hù)方便和交叉污染低。

藥品中基毒雜質(zhì)，可能來源于原料藥本身（如雷尼替丁等），輔料（如二甲雙胍緩釋制劑），原料藥和制劑生產(chǎn)過程使用的溶劑（如纈沙坦等），以及包材（如橡膠材料可能引入亞硝胺雜質(zhì)）、生產(chǎn)工藝、存儲(chǔ)過程等。

基于以上的認(rèn)識(shí)，島津參考權(quán)威機(jī)構(gòu)要求，如國家藥監(jiān)局相關(guān)文件要求、EP 2.5.42、USP <1469>等，為制藥和藥檢客戶提供先進(jìn)的分析儀器和解決方案，分享檢測(cè)經(jīng)驗(yàn)。并為此精心制作了《亞硝胺分析UFMS解決方案》等檢測(cè)方案，涵蓋沙坦類藥物、雷尼替丁、“神藥”二甲雙胍和生產(chǎn)使用的溶劑等，供客戶參考使用。

除了亞硝胺之外，磺酸酯類、疊氮類也是關(guān)注對(duì)象，島津推薦HS+GC-MS檢測(cè)磺酸酯類，LC-MS/MS檢測(cè)疊氮類。島津可提供覆蓋法規(guī)要求的各類分析儀器，供藥品CMC和檢驗(yàn)檢測(cè)的客戶使用。

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