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血清中促腎上腺皮質激素釋放激素與5-羥色胺的比值對產后抑郁的預測價值

來源:天津阿斯爾生物科技有限公司   2023年02月06日 10:44  


前言


產后的精神障礙是常見的,其中關于產后抑郁癥(Postpartum depression,PPD)的研究最為普遍。PPD通常發生在分娩后的前4 ~ 8周,約有10 ~ 20%的產婦會發生產后抑郁。因此,PPD是一個重要的公共衛生問題[1,2]。如果產婦沒有得到良好的治療,產后抑郁可持續數月甚至更長。此外,PPD不僅影響產婦,也影響嬰兒。但僅有50%有抑郁癥狀的產婦在產后6周至3個月被確診為PPD[3,4]。


以往的研究表明,分娩方式、母乳喂養技術和社會經濟地位等因素在產后抑郁中發揮重要作用。PPD的發病機制尚不明確,其病因是多因素的,遺傳、環境和文化因素均可能參與其病理過程[5,6]。既往研究表明,抑郁癥患者更易出現下丘腦-垂體-腎上腺 (hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA) 軸活動增強,提示HPA軸功能異常在抑郁癥中起重要作用[7,8]。促腎上腺皮質激素釋放激素 (Corticotropin‐releasing hormone, CRH) 可激活HPA軸活性,在抑郁癥的病因學中起著重要作用。在妊娠期間CRH由胎盤分泌。分娩后外周循環CRH迅速減少,同時伴隨皮質醇分泌逐漸減少,這可能是PPD發生的原因[9,10]。已知情緒障礙與血清素(5-羥色胺,5-HT)水平降低相關。5-HT水平降低可能源于妊娠期色氨酸水平降低,而妊娠期和產后5-HT的減少被認為是期間情緒變化的一個潛在因素[11,12]。因此,在產后早期,基于5-HT的神經活性突然降低可能促進了PPD的發生。


基于CRH和5-HT與抑郁癥之間已確定的關聯,血清CRH和5-HT水平可能是識別PPD高危女性的潛在早期標志物[10,11]。在本文前瞻性對照研究中,研究者分析了PPD婦女血清CRH和5-HT水平的變化,以探討使用CRH/5-HT比值預測PPD的價值。




材料與方法



采用前瞻性研究方法,納入2017年1月至2019年10月在中國醫科大學附屬第四醫院婦產科就診的孕婦。無現患精神障礙或相關病史的孕婦將被納入研究。排除標準為:有嚴重的產科、內科或神經系統問題;多胎妊娠;正在服用營養補充劑以外的藥物;年齡小于19歲或大于45歲。


所有產婦在產后10天采用愛丁堡產后抑郁量表(EPDS)進行評估。評分范圍0-30,評分13分及以上可能患有重度抑郁癥。于妊娠20周時抽取靜脈血,分別采用放射免疫法和ELISA法檢測CRH和5-HT水平。采用二元logistic回歸模型分析EPDS評分、人口學變量和激素水平之間的關系。   



結果


1. 患者臨床特征


最終納入185例女性,其中38例診斷為PPD,EPDS評分≥13分。PPD發生率為20.5%,與既往研究一致。PPD組和非PPD組在年齡、教育程度、家庭月收入、身體質量指數(BMI)、妊娠期、分娩方式、懷孕困難、新生兒體重和產次等人口統計學變量方面無顯著差異(P>0.05)(表1)。



表1 患者資料的臨床總結



2. CRH和5-HT水平




PPD組血清CRH水平顯著高于非PPD組(P<0.001),而血清5‐HT水平顯著低于非PPD組(P<0.001)(表2)。EPDS評分與血清CRH (r=0.74, P<0.001)(圖1a)、5-HT (r=-0.64, P<0.001)(圖1b)以及CRH/5-HT (r=0.60, P<0.001)水平顯著相關(表3)。



表2 PPD組和非PPD組血清CRH和5-HT平均水平的比較





圖1 血清CRH和5-HT水平與EPDS評分的相關性。結果顯示,EPDS評分與血清(A) CRH和(B) 5-HT水平顯著相關。


表3 CRH、5-HT和PPD癥狀(EPDS)之間的相關性


3. 多因素logistic回歸和ROC分析


以上結果表明,PPD組和非PPD組在血清CRH和5‐HT水平存在顯著差異,且5-HT水平與EPDS量表高評分之間呈負相關。因此,研究者使用雙變量logistic回歸模型分析了PPD與CRH和5-HT水平之間的關聯。結果顯示,CRH和5-HT水平是PPD的顯著預測因子(P<0.001)(表4)。


表4 EPDS的多因素logistic回歸結果


                                           

研究者以受試者工作特征曲線(ROC曲線)的曲線下下面積(Area Under Curve,AUC)確定血清中CRH和5-HT是否可用作PPD的可靠生物標志物。CRH的AUC為0.79,5-HT的AUC為0.85,表明CRH和5-HT都是PPD的可靠生物標志物。研究者還確定了CRH/5-HT比值是否是比CRH和5-HT單獨使用時更好的PPD生物標志物。CRH/5-HT的AUC為0.92,高于二者單獨評價時的效力,特異性和靈敏度分別為95%和86%,表明CRH/5-HT比值比單獨使用CRH和5-HT更可靠(表5;圖2)。


表 5 ROC分析結果




圖2 ROC曲線。CRH的AUC為0.79,5-HT為0.85,表明血清中的CRH和5-HT都是PPD的可靠生物標志物。CRH/5-HT的AUC為0.92,表明CRH/5-HT比單獨使用血清CRH和5-HT更可靠。


討論


該研究發現EPDS評分分別與血清CRH和5‐HT水平呈正相關(r=0.74)和負相關(r=-0.64)。CRH的AUC為0.79,5-HT的AUC為0.85,表明CRH和5-HT血清水平均是PPD的可靠生物標志物。研究者還發現,CRH/5-HT比值的ROC曲線的AUC、特異性和靈敏度分別為0.92、0.86和0.95,比單獨使用CRH或5-HT的評價效果更好。因此,研究者相信血清中的CRH/5-HT比值是預測PPD的一個很好的生物標志物。


以往的研究表明,約20%的產婦患有PPD,PPD對母親和嬰兒均有顯著影響。但只有約一半的產后PPD患者被檢測出來,所以接受治療的患者較少。因此對PPD進行預測和早期診斷是十分重要的。既往研究報道,激素、神經遞質和炎癥因子可能是預測PPD的生物標志物[13-15]。Yim等[14]報道,胎齡25周時的胎盤CRH是一種可行的診斷工具,但靈敏度和特異性均為中等。一些研究者報道了其他生物標志物,如促腎上腺皮質激素、皮質醇、催乳素、促甲狀腺激素等可能在PPD中發揮作用,并可能是PPD的良好生物標志物[16-19]。然而,這些生物標志物預測PPD的準確性并不高。因此,探索一種新的PPD生物標志物是非常必要的。


在妊娠期間,由于胎盤分泌CRH,HPA軸發生了特異性變化。由于正前饋驅動,母體皮質醇刺激胎盤CRH合成,進而刺激皮質醇的合成。CRH循環水平在產后24小時內迅速下降。CRH在PPD中的確切機制尚不清楚,但目前認為可能涉及兩個潛在的原因[8,9]:1. 由于暴露于持續升高的CRH,垂體前葉細胞對CRH脫敏。2. CRH降低可能導致腎上腺功能受到抑制[14,20]。


情緒障礙通常由色氨酸產生的5‐HT變化引起。然而,色氨酸也可被犬尿氨酸途徑中的色氨酸2-3雙加氧酶和吲哚胺2-3雙加氧酶降解。因此,5-HT在產后會因為這些酶的激活而減少,這可能導致PPD[12,21-23]。其他研究表明,葉酸缺乏導致的高同型半胱氨酸血癥與抑郁癥患者5-HT活性降低相關。因此,多項研究表明5-HT水平與PPD相關,并可能是預測PPD的可靠生物標志物,本研究也證明了這一點。


此外,一些研究表明5-HT可以影響HPA系統的功能。Welper等人[24]支持5-羥色胺轉運體基因(SLC6A4)和?HPA系統相互作用在抑郁癥發病機制中構成重要部分的假設。5-HT1A受體亞型是應激HPA活性的重要介質[25]。因此,CRH/5-HT比值作為PPD生物標志物的可能性可能基于5-HT對HPA?系統的影響。本研究受限于樣本量較小,因而無法避免偏倚和偏差。進一步的研究將涉及在更大的樣本量中收集更多的變量,以期創建一個更為可靠的模型來預測PPD。


文章總結

作為一種新的可量化的輔助診斷依據,基于5-羥色胺和促腎上腺皮質激素釋放激素對HPA系統的影響,血清CRH/5‐HT比值是預測PPD的良好生物標志物。如臨床實驗室可選的血清學生物標志物項目受限,血清素(即5-羥色胺)單項水平也可作為有效的產后抑郁癥的生物預測標志物。



原文:Cao, S., & Wei, L. (2020). Predictive value of serum CRH/5‐HT ratio for postpartum depression. International Journal of Gynecology & Obstetrics, 151(3), 438-442.




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