血清轉(zhuǎn)換：機(jī)體的免疫系統(tǒng)在受到抗原（包括細(xì)菌、病毒、甚至自身腫瘤細(xì)胞等）刺激后會(huì)產(chǎn)生抗體，我們從免疫細(xì)胞（B細(xì)胞）開始產(chǎn)生抗體算起，將血清中無法檢測(cè)到抗體至能夠檢測(cè)到抗體的這個(gè)“轉(zhuǎn)換點(diǎn)”定義為血清轉(zhuǎn)換。

數(shù)據(jù)來源：

檢測(cè)抗體：

胰島素抗體（IAA）、GAD65抗體和IA2抗體

1. 抗體的檢出率

抗體陽性類型：

2. 發(fā)展為1型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)

研究中共有428名兒童發(fā)展為糖尿病，包括355名多胰島自身抗體兒童，48名單胰島自身抗體兒童，25名患糖尿病前無胰島自身抗體的兒童。

雖然大多數(shù)有多種胰島自身抗體的兒童發(fā)展為糖尿病，但血清轉(zhuǎn)換后進(jìn)展為糖尿病的時(shí)間是不同的。該研究中，進(jìn)展為糖尿病的時(shí)間從幾周到18年不等。而據(jù)報(bào)道，一些人需要超過20年。

進(jìn)展為糖尿病的時(shí)間與血清轉(zhuǎn)換年齡、遺傳標(biāo)志物、性別和胰島自身抗體類型有關(guān)。

3. 發(fā)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)

（1）不同胰島自身抗體數(shù)量

胰島自身抗體數(shù)量越多，該患者發(fā)展為T1DM的風(fēng)險(xiǎn)越高。

（2）不同年齡

當(dāng)存在多種胰島自身抗體血清轉(zhuǎn)換時(shí)，3歲以下兒童在10年內(nèi)發(fā)展為T1DM的風(fēng)險(xiǎn)更高。

（3）不同胰島自身抗體類型

不同胰島自身抗體類型，對(duì)應(yīng)10年內(nèi)發(fā)展為T1DM的風(fēng)險(xiǎn)不同。

大多數(shù)有多種胰島自身抗體血清轉(zhuǎn)換的兒童在未來15年有發(fā)展為1型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。未來的預(yù)防研究應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注這一高危人群。

2022年11月17日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了Provention Bio公司的Tzield(teplizumab)注射劑上市，該藥可推遲成人和兒童1型糖尿病患者從2期向3期的進(jìn)展(發(fā)病階段)，2期到3期時(shí)間跨度至少可達(dá)8年。

Tzield是一款靶向T細(xì)胞表面的抗CD3的單克隆抗體，通過與效應(yīng)T細(xì)胞表面的CD3結(jié)合，抑制T細(xì)胞對(duì)胰島β細(xì)胞的攻擊，從而保護(hù)胰島β細(xì)胞不受破壞。用于高危人群（體內(nèi)存在兩種或多種自身抗體）預(yù)防或延緩向T1DM轉(zhuǎn)歸的進(jìn)程。

Tzield的安全性和有效性通過了隨機(jī)雙盲、含安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)[2]。

76例病程處于臨床前2期的T1DM受試者，被隨機(jī)分配到14天療程的Teplizumab組或安慰劑組。

對(duì)臨床1型糖尿病進(jìn)展進(jìn)行隨訪，每隔6個(gè)月進(jìn)行口服糖耐量試驗(yàn)。結(jié)果顯示，接受14天Tzield治療的受試者中有19人(43%)被診斷為T1DM，接受安慰劑組中，有23人(72%)被診斷為T1DM。診斷為T1DM的風(fēng)險(xiǎn)比(Tzield vs.安慰劑)為0.41(95%置信區(qū)間，0.22 - 0.78；P = 0.006)。糖尿病的年化診斷率：Tzield組為14.9%，安慰劑組為35.9%。

圖1 Tzield對(duì)1型糖尿病發(fā)展的影響

預(yù)期不良反應(yīng)為皮疹和一過性淋巴細(xì)胞減少。KLRG1+/TIGIT+/CD8+ T細(xì)胞在Tzield組比安慰劑組更常見。當(dāng)HLA-DR3陰性、HLA-DR4陽性或抗鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8抗體陰性時(shí)，與安慰劑組相比，Tzield組被診斷為糖尿病的受試者較少。

圖2 Tzield療效與是否存在鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8抗體的聯(lián)系。Y坐標(biāo)軸代表1型糖尿病未發(fā)病患者比例，X坐標(biāo)軸代表隨訪月數(shù)。藍(lán)線代表Tzield組，紅線代表安慰劑組。圖A：ZnT8抗體陽性患者，圖B：ZnT8抗體陰性患者。鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8抗體的存在預(yù)示胰島細(xì)胞已存在嚴(yán)重破壞，導(dǎo)致1型糖尿病發(fā)病加速，對(duì)藥物干預(yù)響應(yīng)更差。

與此同時(shí)，研究者根據(jù)抗體分布與Tzield療效間的關(guān)系作出推測(cè)，賦予了鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8抗體在1型糖尿病診治中的新內(nèi)涵：鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8抗體的存在不僅預(yù)示患者存在更強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，也代表這類患者的T細(xì)胞對(duì)Tzield易感程度較低，影響藥物的干預(yù)效果。

參考文獻(xiàn)：

[1] Ziegler A G ,   Rewers M ,   Simell O , et al. Seroconversion to multiple islet autoantibodies and risk of progression to diabetes in children.[J]. Jama, 2013, 309(23):2473-2479.

[2] Herold K C ,   Bundy B N ,   Long S A , et al. An anti-CD3 antibody, teplizumab, in relatives at risk for type 1 diabetes[J]. Yearbook of Paediatric Endocrinology, 2020.