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帶你快速了解VGKC復合物抗體與LGI1/CASPR2抗體的關系

來源:天津阿斯爾生物科技有限公司   2022年09月19日 09:37  

01

電壓門控鉀通道蛋白(VGKC)

 

 

VGKC是一種受細胞膜電位變化控制的離子通道跨膜蛋白,以VGKC為核心形成了由多種關聯蛋白構成的VGKC復合物。主要包括:


LGI1(富含亮氨酸的神經膠質瘤滅活蛋白-1)
CASPR2(接觸蛋白相關蛋白-2)
Contactin-2(接觸蛋白-2)又名TAG-1
DPPX(二縮氨酸相似蛋白-6)

 

隨著對VGKC復合物研究的深入,研究者發現VGKC自身抗體識別的表位通常位于與鉀離子通道結合的附屬結構上,如LGI1和CASPR2。

 

  • LGI1

 

LGI1是一種主要存在于中樞神經系統的突觸蛋白。其與鉀離子通道Kv1.1特異性關聯,共存于中樞神經系統的突觸前膜[1]。在生理功能上,神經元突觸前膜中的LGI1被認為阻止了Kv1通道的快速失活[2]。LGI1抗體陽性的患者通常表現為典型的邊緣性腦炎,癥狀包括記憶和行為的改變,空間定向障礙和多種類型的癲癇發作[3]。

 

 

  • CASPR2

 

CASPR2作為一種粘附蛋白,可存在于中樞和外周神經系統,促進Kv1通道的聚集[4]。由于CASPR2的分布特性,其抗體相關的癥狀和表型具有異質性。CASPR2抗體陽性的患者涉及中樞和/或外周神經系統的多種綜合征,主要包括認知功能下降、癲癇和周圍神經亢奮[5]。


 

近年來,LGI1和CASPR2作為VGKC相關致病抗體識別的表位以及復合物檢測的靶點而被廣泛研究。有研究者曾認為,VGKC復合物抗體檢測缺乏準確意義,應針對性地檢測LGI1和CASPR2抗體。

 

我們如何來看待這種觀點呢?下面的文獻可以幫我們回答這個問題。

 

02  

CASPR2抗體+LGI1抗體≠VGKC復合物抗體

 

2010年牛津大學約翰拉德克利夫醫院發表的文章中[6],共研究了96例VGKC復合物抗體強陽性(>400 pM)的患者。

 

研究者利用人類胚胎腎細胞(HEK293)轉染表達了Kv1鉀通道(Kv1.1、Kv1.2和Kv1.6三個亞基)以及LGI1、CASPR2、Contactin-2等相關蛋白,研究血清中VGKC自身抗體結合的表位。結果如下表:

 

 

在96例VGKC抗體陽性患者血清中,LGI1和CASPR2抗體陽性病例占據多數,證明了LGI1和CASPR2是VGKC復合物主要的靶點。但我們發現,少數病例存在Kv1鉀通道抗體陽性(3/96,3%)和其他相關蛋白抗體陽性(如Contactin-2,5/96,5%)的情況,表明仍有部分抗體特異性地結合鉀離子通道自身和其他相關蛋白。另外,19%病例的Kv1和相關蛋白抗體檢測結果為陰性,提示存在其他未列出的抗原表位。

 

由此可知,LGI1和CASPR2并不能*覆蓋所有VGKC自身抗體識別的表位。

 

文章總結了96例患者的最終診斷,以及LGI1或CASPR2抗體的檢出情況(下表)。

 

觀察表格數據可知,在邊緣性腦炎、神經性肌強直以及癲癇等VGKC抗體相關疾病中,LGI1和CASPR2抗體陽性(包括單陽和雙陽)病例并不能*覆蓋所有VGKC抗體陽性病例。臨床上存在VGKC復合物抗體陽性而CASPR2/LGI1抗體陰性的表型。

 

 

03

VGKC復合體抗體對兒童重癥腦炎的檢測意義

 

2013年中國臺灣長庚大學發表文章中[7],報道了1例VGKC抗體陽性的兒童急性重癥腦炎患者并做了文獻回顧,共匯總了11例VGKC抗體相關的兒童重癥腦炎病例。這些患者基本情況如下:

 

 

主流觀點認為LGI1和CASPR2蛋白是成人VGKC復合體自身抗體的主要靶點,其中LGI1蛋白是邊緣性腦炎的主要靶點[8]。而本文11例VGKC抗體陽性的患兒,有8例進行了CASPR2和LGI1抗體的檢測,結果均為陰性,提示在兒童重癥腦炎群體中,存在VGKC復合物抗體陽性但CASPR2/LGI1抗體陰性的表型。

 

文章中同樣提及,兒童與成人在VGKC復合物抗體相關腦炎上有不同臨床特征,在成人中,患者通常表現為急性或亞急性發作的記憶喪失、困惑、內側顳葉癲癇發作、煩躁和精神特征在幾天或幾周內演變;在兒童中,常表現為發熱前神經發育正常,以癲癇發作起病,可伴有癲癇持續,出現腦病特征(如行為障礙、困惑、定向障礙和幻覺)和認知能力下降,無感染性病因[9,10]。由此提示,VGKC抗體相關腦炎中,兒童和成人臨床特征和抗體類型均有差異。

 

VGKC復合物抗體在兒童重癥腦炎的診斷上具有重要的檢測意義,而CASPR2/LGI1抗體在兒童重癥腦炎的診斷上價值有限。


04  

RSR提供抗體檢測方案

 

英國RSR公司的RiaRSRTM VGKC抗體檢測試劑盒已獲得CE認證,檢測目標物質為VGKC復合物抗體(抗原表位包含CASPR2和LGI1)。作為du家商品化檢測產品,可為國內科研工作者提供可靠的定量結果(靈敏度 90%,特異性98%)。

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[1] The epilepsy-linked Lgi1 protein assembles intopresynaptic Kv1 channels and inhibits inactivation by Kvbeta1. Neuron 2006; 49:697–706.

[2] The epilepsy-linked Lgi1 protein assembles intopresynaptic Kv1 channels and inhibits inactivation by Kvbeta1. Neuron. 2006 Mar02;49(5):697-706.

[3] The value of LGI1, Caspr2 and voltage-gated potassiumchannel antibodies in encephalitis. Nature Reviews Neurology, 13(5), 290-301.

[4] Multiple molecular interactions determine theclustering of Caspr2 and Kv1 channels in myelinated axons. J Neurosci. 2008 Dec24;28(52):14213-22.

[5] The value of LGI1, Caspr2 and voltage-gated potassiumchannel antibodies in encephalitis. Nature Reviews Neurology, 13(5), 290-301.

[6] Antibodies to Kv1 potassium channel-complex proteinsleucine-rich, glioma inactivated 1 protein and contactin-associated protein-2 inlimbic encephalitis, Morvan’s syndrome and acquired neuromyotonia. Brain,133(9), 2734-2748.

[7] VGKC complex antibodies in pediatric severe acuteencephalitis: a study and literature review. Brain and Development, 35(7),630-635.

[8] Investigation of LGI1 as the antigen in limbicencephalitis previously attributed to potassium channels: a case series. LancetNeurol 2010;9:776–85

[9] Limbic encephalitis in children and adolescents. ArchDis Child 2011;96:186–91.

[10] Elevated VGKC-complex antibodies in a boy withfever-induced refractory epileptic encephalopathy in school-age children(FIRES). Dev Med Child Neurol 2011;53:1053–7.

 

 

 

 

 

 

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