5 月 10 日，北京化工大學生命科學與技術(shù)學院童貽剛教授團隊發(fā)現(xiàn)的治療潛在新藥獲得 國家發(fā)明專利授權(quán)。專-利說明書顯示，10 uM 的千金藤素抑制冠狀病毒復制的倍數(shù)為 15,393 倍。

發(fā)明專-利證書

千金藤素（cepharanthine，下文簡稱 CEP ）是何物？它又是如何被發(fā)現(xiàn)的呢？今天 就要跟您好好說道說道。

    關(guān)于千金藤素（ CEP ）    

千金藤素（ CEP）的天然來源是防己科的千金藤屬植物，1934 年由東京大學藥學家近藤平三郎教授從頭花千金藤（又叫金錢山烏龜，Stephania cepharantha Hayata^[1]）中分離并提取出來。

金線吊烏龜(千金藤屬植物)

CEP 是一種天然生物堿，具有*的抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、抗寄生蟲和抗病毒等特性。

千金藤素結(jié)構(gòu)式

CEP 自 1951 年起在臨床中使用，已經(jīng)被批準用于治療輻射引起的白細胞減少癥、斑禿、滲出性中耳黏膜炎和毒蛇咬傷。^[2]

根據(jù)歷年研究^[2]，CEP 通過抑制自然炎癥反應降低腫瘤壞死因子 α ( TNF-α )、白細胞介素-1β ( IL-1β )和白細胞介素-6 ( IL-6 )的水平，還可抑制核因子-κB ( NF-κB )的活化、脂質(zhì)過氧化、一氧化氮的產(chǎn)生和環(huán)氧合酶的表達，通過抑制炎癥反應，從而抑制與動脈粥樣硬化相關(guān)的血管平滑肌細胞的增殖和遷移。此外，CEP 可阻斷惡性瘧原蟲環(huán)期的發(fā)展，并通過抑制藥物轉(zhuǎn)運體導致藥物在細胞中積累，增強化療藥物的抗癌活性。

CEP 抗病毒的作用機制示意圖

    千金藤素的發(fā)現(xiàn)之旅    

1.研究伊始，篩得 CEP

童貽剛教授團隊在既往的研究中發(fā)現(xiàn)了多種冠狀病毒，其中一個來源于穿山甲的低致病性冠狀病毒和新-冠-病-毒同源性非常高。該團隊利用這一病毒模型代替新-冠-病-毒模型。

2020 年 1 月，新-冠-肺-炎疫情發(fā)生之后，童貽剛教授團隊立即購買了 TargetMol^® 的上市藥物庫與抗病毒庫，利用上述的病毒模型建立了安全高效的抗新-冠-病-毒-藥物篩選平臺，并對數(shù)千種藥物進行了高通量篩選。很快，得益于高通量篩選技術(shù)快速、靈敏和準確的特點，童貽剛教授團隊成功發(fā)現(xiàn)了中藥單體化合物千金藤素（ CEP ）具有超-強的抗新-冠-病-毒活性。該研究成果于 2020 年 3 月 1 日在線發(fā)表^[3]。

CEP 的篩選歷程

2.國際接力，共同深入

隨后日本國立傳染病研究所 Wakita Takaji 團隊于 2021 年 5 月在在 iScience 上正式發(fā)表證實并引用了童貽剛團隊的相關(guān)成果，表明 CEP 具有良好的抗新-冠-病-毒活性^[4]。

研究發(fā)現(xiàn)，CEP 可防止 SARS-CoV-2 病毒附著和進入細胞。CEP 通過與病毒的 S 糖蛋白結(jié)合，阻止其與病毒受體結(jié)合——即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）。nelfinavir 和 CEP 兩種藥物都顯示出抗病毒活性，其治療濃度在已獲批的人體適用濃度內(nèi)。值得一提的是，nelfinavir 和 CEP 抑制 SARS-CoV-2 的不同機制起到了良好的協(xié)同作用：當兩者同時使用時，抗病毒效果更佳。

CEP 抑制 SARS-CoV-2 細胞結(jié)合

2021 年 8 月，芝加哥大學 Drayman 等人在 Science 發(fā)表論文^[5]，篩選評估了所有的上市藥物，發(fā)現(xiàn) CEP 的抗新-冠-病-毒活性十分優(yōu)異。結(jié)果顯示，CEP 抗新-冠-病-毒的 EC50（引起 50% 最大效應的濃度，越低越好）只需 0.1uM，遠低于其他候選藥。

CEP 比較下的優(yōu)異抗新-冠-病-毒活性

3.臨床試驗，迫在眉睫

2021 年 6 月，加拿大藥企 PharmaDrug 向美國 FDA 提交了 千金藤素腸溶制劑 PD-001 治療新-冠-肺-炎的臨床試驗申請，并于 2021 年 11 月下旬收到 FDA 對千金藤素新藥申報的書面回應。PharmaDrug 計劃在 2022 年下半年啟動臨床研究^[6]。

4.作者展望，未來可期

童貽剛教授在接受其他媒體采訪時表示：“我們通過轉(zhuǎn)錄組學的方法進一步解釋了千金藤素抗新-冠-病-毒的機制。目前認為千金藤素主要通過干擾細胞應激反應，逆轉(zhuǎn)受感染細胞中大多數(shù)失調(diào)的基因和通路，從而發(fā)揮抗冠狀病毒效果。”

“我們國發(fā)現(xiàn)千金藤素抗新-冠的效果，研究也受到了科技部、北京市、教育部等多個項目的支持，我們希望能盡快開展臨床試驗研究讓科技成果落地、切實用于抗疫。此次專-利授權(quán)將助力開展進一步的臨床試驗研究。”

接下來就讓我們對千金藤素未來的臨床試驗進展拭目以待吧！