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新制造工藝提高CAR-NK細胞的療效

來源:上海瑋馳儀器有限公司   2022年04月12日 16:55  

截至目前,超過5種CAR-T細胞治療產(chǎn)品獲得美國FDA認證,批準。國內CAR-T產(chǎn)品也已獲批。但CAR-T產(chǎn)品也存在著生產(chǎn)周期長、有細胞因子風暴及神經(jīng)毒性副作用等挑戰(zhàn)。

CAR-NK細胞被認為可能應對這些挑戰(zhàn),其發(fā)展引起了研究人員的極大興趣——主要是因為相比傳統(tǒng)的CAR-T細胞,CAR-NK細胞具有*的優(yōu)勢。與CAR-T細胞不同,CAR-NK細胞可以應用于異體細胞治療環(huán)境,這意味著它有潛力成為一種“現(xiàn)成的”治療方法,并降低移植物抗宿主病(GVHD)的風險,解決了周期長,必須應對個體化需求的問題。CAR-NK細胞不像CAR-T細胞那樣在體內長時間存活,從而降低了靶向正常細胞和非腫瘤細胞的風險。此外,由于NK細胞分泌的細胞因子相與T細胞不同,NK細胞造成細胞因子釋放綜合征(CRS)和神經(jīng)毒性的風險較低。

更重要的是,CAR在NK細胞中的表達可以增加其固有的細胞殺傷能力,改善未修飾前NK細胞的治療結果。已知未修飾的NK細胞臨床前研究已經(jīng)產(chǎn)生了很好的結果及安全性,但仍未轉化為成功的臨床實驗,雖有多達50%的患者中產(chǎn)生了陽性反應,但其他實驗報告的臨床療效還是有限。提示我們CAR修飾的NK細胞治療可能是更好的治療方案。

慢病毒NK細胞轉染方案

限制CAR-NK細胞治療發(fā)展的挑戰(zhàn)之一是基因轉染方式。逆轉錄病毒載體已被廣泛研究,轉染后在NK細胞中的效率約為27%-52%。以及轉染后CAR-NK細胞活力低和突變的風險而受到限制。一種更安全的選擇是用慢病毒(LV)轉染,因為它提供了降低基因毒性和插入突變的風險。然而,其轉染效率往往比逆轉錄病毒的轉錄效率要低得多。

CAR-NK細胞有幾種類型的慢病毒(LV)正在開發(fā)中,近人們對優(yōu)化vesicular stomatitis virus-G (VSV-G)-pseudo typed LV(VSV-G LVs)的轉染很感興趣。

 

St. Jude兒童研究醫(yī)院的研究人員于2021年6月在Cytotherapy雜志發(fā)表文章,研究表明,VSV-GLVs轉染的NK細胞轉染效率低和細胞活力低是由于toll樣受體4(TLR4)通路的激活。

 

VSV-G激活TLR4信號通路

免疫系統(tǒng)使用模式識別受體,如toll樣受體,來識別細菌和病毒的病原體相關分子模式(PAMPs)。TLR4以其能夠識別革蘭氏陰性菌外膜上的脂多糖(LPS)而聞名,也能識別病毒。

NK細胞在細胞表面和細胞內均表達TLR4,使得NK細胞對VSV-GLV激活TLR4通路特別敏感。VSV-G激活胞內TLR4信號通路,從而誘導信號級聯(lián),終導致I型干擾素的產(chǎn)生?;谝酝难芯?,我們認為VSV-GLV的轉染效率較差,可能是由于TLR4通路的激活所致。因此,Chockley等人研究了使用藥物MRT67307抑制TLR4通路的下游信號分子TBK1和IKKε。

 

單細胞功能蛋白質組技術評價基因編輯的NK細胞

研究表明,在轉染方案中使用MRT67307,顯著提高了NK細胞中HER2-CAR的轉染效率,高達18%-53%的細胞表達CAR(圖1),平均數(shù)為34%。

圖1:CAR表達百分比

此外,作者在針對HER2+A549細胞系的4小時細胞毒性實驗中評估了CAR的功能,HER2-CAR NK細胞表現(xiàn)出對腫瘤細胞的顯著殺傷。在MRT67307的存在下,轉染的HER2-CAR-NK細胞的腫瘤殺傷力顯著提高(圖2)。

圖2:共培養(yǎng)細胞毒性實驗

研究者使用IsoPlexis的單細胞分泌組解決方案評估HER2 CAR-NK細胞的細胞因子分泌譜。與未修飾的NK細胞相比,兩種細胞的多功能性(分泌兩種及兩種以上因子的能力)存在顯著差異,主要表現(xiàn)在未經(jīng)修飾的NK細胞平均分泌2-3個效應分子,其中不到13%的細胞分泌顆粒酶B,少于3.5%的細胞分泌其他細胞因子,多功能細胞占整個細胞的比例小于20%;而HER2 CAR-NK細胞中的部分亞群則能夠產(chǎn)生多達10種效應分子,細胞分泌一系列的效應細胞因子,包括:顆粒酶B、穿孔素、TNF-α、MIP1-β、MCP-1、RANTES和IL-8,其多功能細胞占比超過50%(圖3)。

圖3:NK細胞多功能性,細胞因子譜,多功能指數(shù)的差異。

本研究的數(shù)據(jù)表明,抑制TBK1和IKKε顯著改善了NK細胞的轉導,并產(chǎn)生了功能完整的細胞產(chǎn)物,與未修飾的NK細胞和沒有MRT67307轉導的NK細胞相比,CAR-NK細胞表現(xiàn)出更的細胞毒性能力。

利用IsoPlexis的單細胞蛋白質組學平臺發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù),作者能夠表征使用VSV-Glv轉基因NK細胞的可靠性。該研究的NK細胞轉導方法有可能適用于異源基因CAR-NK細胞治療的臨床生產(chǎn),這在現(xiàn)成的細胞治療研究領域具有重大的意義。

IsoLight全自動單細胞功能蛋白質組學分析系統(tǒng)

高度集成的系統(tǒng),包含液體處理器、清洗站、顯微鏡、細胞培養(yǎng)裝置、微陣列掃描儀的分析系統(tǒng),單次24小時內自動化完成8個芯片的檢測。

IsoCode微流控單細胞分泌蛋白組芯片

每張芯片里含有12,000個獨立的亞納升級別的微室,結合微流控技術,可以捕獲500-1,500個單細胞。此外,*的抗體編碼技術可實現(xiàn)單細胞水平上多達32種因子的檢測。

IsoSpeak多維生信分析軟件

自動化生物信息分析軟件,按鈕式界面設計,直觀易使用,結果可視化,綜合性的定量指標——多功能強度指數(shù)(PSI),可揭示復雜的單個細胞多個因子應答的統(tǒng)計學數(shù)據(jù)。


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