一、粘膜免疫系統(tǒng)

黏膜免疫系統(tǒng)涵蓋了防止病原體入侵的整個(gè)機(jī)體內(nèi)在表面，既包括黏膜層和上皮細(xì)胞，也包括啟動(dòng)和行使免疫應(yīng)答的黏膜下固有層中各種散在免疫細(xì)胞及一些器官化的淋巴組織。

（a）最近的進(jìn)展表明，粘膜位點(diǎn)起著全系統(tǒng)器官的作用。 整個(gè)身體的各種粘膜部位充當(dāng)物理環(huán)境（食物，空氣傳播，病毒和共生抗原）和宿主粘膜防御之間的接口。（b）腸粘膜界面，一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，必須整合微生物群，黏液層，相關(guān)保護(hù)性化合物，上皮細(xì)胞和固有層固有免疫細(xì)胞之間的相互作用。 值得注意的是，微生物群落的狀態(tài)和潛在的免疫細(xì)胞都有助于宿主的健康或疾病。

二、腸上皮細(xì)胞的屏障作用

腸上皮細(xì)胞（IEC）形成生化和物理屏障，可維持腔內(nèi)微生物群落與粘膜免疫系統(tǒng)之間的隔離。包含上皮，基質(zhì)和造血細(xì)胞的腸上皮干細(xì)胞（IESC）壁iche通過(guò)隱窩駐留干細(xì)胞控制上皮細(xì)胞層的連續(xù)更新。分化的IEC（除Paneth細(xì)胞外）沿隱窩-絨毛軸向上遷移，如虛線(xiàn)箭頭所示。分泌性杯狀細(xì)胞和Paneth細(xì)胞分泌粘液和抗菌蛋白（AMP），以促進(jìn)細(xì)菌從上皮表面排除。分泌型IgA（sIgA）的胞吞作用和腔釋放進(jìn)一步促進(jìn)了這種屏障功能。微褶細(xì)胞（M細(xì)胞）和杯狀細(xì)胞介導(dǎo)腔抗原和活細(xì)菌跨過(guò)上皮屏障轉(zhuǎn)運(yùn)至樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs），而駐留于腸道的巨噬細(xì)胞則通過(guò)跨上皮的樹(shù)突對(duì)內(nèi)腔進(jìn)行采樣。

三、腸相關(guān)淋巴組織

腸可以被視為不同細(xì)胞群，微生物群和微生物產(chǎn)物之間的共生相互作用的整合網(wǎng)絡(luò)。腸相關(guān)淋巴組織是位于腸黏膜下的淋巴組織，主要由小腸派氏集合淋巴結(jié)（Peyer`s patch, PP），散在于整個(gè)腸道的獨(dú)立淋巴濾泡（Isolated Lymphoid Follicle, ILF）及腸系膜淋巴結(jié)（Mesenteric Lymph Node, MLN）組成，是腸黏膜免疫細(xì)胞識(shí)別抗原和活化的部位。

四、腸相關(guān)免疫細(xì)胞

腸相關(guān)免疫細(xì)胞包括：

    Granulocytes：Neutrophile, eosinophile

    Monocytes：Macrophage, Dendritic cell

    Lymphocytes：T lymphocytes、B lymphocytes、Innate lymphoid cells, ILCs

免疫細(xì)胞在腸道的變化

該圖突出顯示了小鼠腸道的區(qū)域免疫細(xì)胞表達(dá)，表明抗原含量（紅色圖），腸道相關(guān)淋巴組織（綠色圖）和各種白細(xì)胞種群（藍(lán)色和橙色圖）沿腸道長(zhǎng)度的頻率如何變化 。問(wèn)號(hào)表示尚未對(duì)其區(qū)域?qū)I(yè)化進(jìn)行特征化的區(qū)域。在人的腸道中觀察到了相似的免疫細(xì)胞亞群，盡管此處它們?cè)诓煌c段中的相對(duì)比例仍然不清楚。

1、腸道免疫系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞：樹(shù)突狀細(xì)胞

在免疫系統(tǒng)中，樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）是黏膜組織中啟動(dòng)和參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的重要細(xì)胞類(lèi)型。在所有的黏膜組織中DC都十分豐富，大量地散在固有層。比起其他的免疫系統(tǒng)，黏膜免疫系統(tǒng)中的DC有其特征，并因所處微環(huán)境的不同而改變。

黏膜免疫系統(tǒng)中的DC種類(lèi)很多，但功能上主要分為兩類(lèi)，分別稱(chēng)為效應(yīng)性DC和調(diào)節(jié)性DC。

a.腸道樹(shù)突狀細(xì)胞的種類(lèi)：

腸內(nèi)免疫調(diào)節(jié)的最重要特征之一是在GALT的大部分區(qū)域存在*的DC亞群。

b.調(diào)節(jié)性DC的重要性

c.腸道DC的應(yīng)答機(jī)制

調(diào)節(jié)性DC居多，機(jī)體處于穩(wěn)態(tài)：

d.調(diào)節(jié)性DC居多，機(jī)體處于穩(wěn)態(tài)：

2、腸道免疫系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞：T淋巴細(xì)胞

固有層T細(xì)胞絕大多數(shù)已被致敏，且完成了經(jīng)由血循環(huán)的歸巢過(guò)程。這些T細(xì)胞顯示效應(yīng)性T細(xì)胞或記憶性T細(xì)胞的表型，如人體中他們表達(dá)CD45RO、腸道歸巢標(biāo)志CCR9、整合素以及趨化因子CCL5（RANTES）的受體。固有層中CD4 T細(xì)胞與CD8 T細(xì)胞的比例為3：1或更大，與全身淋巴組織相似。

3、腸道免疫系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞：IgA+ B淋巴細(xì)胞

在健康人腸道粘膜固有層中分布有大量分泌IgA的漿細(xì)胞，在無(wú)病原體感染的情況下即可產(chǎn)生大量的IgA，因此IgA是黏膜免疫系統(tǒng)中的優(yōu)勢(shì)性抗體。但是在IgA缺乏的情況下，IgM可以替代IgA成為主導(dǎo)性抗體。

在人體中，單體形式和二聚體形式的IgA均有兩種亞型，即IgA1和IgA2。不同組織中兩者的比例不同，如在小腸為3:2，在結(jié)腸為2:3。大腸中產(chǎn)生IgA2的漿細(xì)胞數(shù)量比較多。

分泌型IgA的意義：

1. SIgA具有抑制微生物黏附于上皮組織的作用；

2. 在腸道粘膜表面的SIgA可以結(jié)合和中和病原微生物和毒素；

3. SIgA能夠結(jié)合并中和已內(nèi)化進(jìn)入內(nèi)體的抗原；

4. IgA-抗原復(fù)合物可以通過(guò)肝膽管途徑排出體外；

5. SIgA能夠增強(qiáng)M細(xì)胞對(duì)抗原的攝取和胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用及促進(jìn)派氏結(jié)中DC通過(guò)其FcaR受體攝取抗原。

五、腸道中的細(xì)胞因子

IEC對(duì)先天性和自適應(yīng)性進(jìn)行調(diào)節(jié)

腸上皮細(xì)胞（IEC）衍生的細(xì)胞因子白介素25（IL-25）和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）分別引起嗜堿性粒細(xì)胞祖細(xì)胞和2型多能祖細(xì)胞（2MPP）的擴(kuò)增和分化。IL-25，IL-33和TSLP刺激第2組先天性淋巴樣細(xì)胞（ILC2s），而IL-25通過(guò)限制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子IL-1β，IL-12和IL-23來(lái)抑制先天性淋巴樣細(xì)胞亞群1（ILC1）和ILC3的功能。IEC通過(guò)產(chǎn)生TSLP，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGFβ）和視黃酸（RA）使樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）和巨噬細(xì)胞趨向于致耐受性表型。這些DC促進(jìn)幼稚CD4 + T細(xì)胞分化為調(diào)節(jié)性T（TReg）細(xì)胞，并使B細(xì)胞成熟為分泌IgA的漿細(xì)胞。粘膜細(xì)胞來(lái)源的DC也通過(guò)RA的產(chǎn)生在啟動(dòng)的B細(xì)胞和T細(xì)胞上印有腸歸巢表型。在運(yùn)輸?shù)侥c道后，TReg細(xì)胞的數(shù)量被巨噬細(xì)胞擴(kuò)增，這些巨噬細(xì)胞通過(guò)TSLP介導(dǎo)的刺激以及與IEC表達(dá)的信號(hào)蛋白7A（SEMA7A）的接觸依賴(lài)性相互作用而調(diào)節(jié)為產(chǎn)生IL-10。IEC和TSLP刺激的巨噬細(xì)胞和DC產(chǎn)生增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）和B細(xì)胞活化因子（BAFF）促進(jìn)了腸固有層B細(xì)胞的類(lèi)轉(zhuǎn)換重組和IgA的產(chǎn)生。 

a，在對(duì)微生物群的反應(yīng)中，IEC分泌粘蛋白和AMP，它們限制了微生物與上皮細(xì)胞的相互作用。在穩(wěn)態(tài)，優(yōu)生條件下，MAMP通過(guò)促進(jìn)致耐受性巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞發(fā)育的IEC刺激細(xì)胞因子（包括TSLP，IL-33，IL-25和TGFβ）的分泌。反過(guò)來(lái)，樹(shù)突狀細(xì)胞通過(guò)依賴(lài)TGF-β和視黃酸（RA）的過(guò)程誘導(dǎo)誘導(dǎo)的Treg（iTreg）細(xì)胞的發(fā)育。通過(guò)多種機(jī)制，包括iTregcells分泌TGFβ和IL-10以及巨噬細(xì)胞分泌IL-10，可通過(guò)抑制或減弱潛在的效應(yīng)反應(yīng)來(lái)維持腸道的抗炎平衡。另外，源自Treg細(xì)胞的TGF-β以及源自上皮的BAFF和APRIL促進(jìn)IgA +漿細(xì)胞的發(fā)育，以確保管腔中大量的sIgA供應(yīng)，這進(jìn)一步限制了微生物與上皮的相互作用。       

b，面對(duì)病原體入侵，粘膜損傷或營(yíng)養(yǎng)不良，MAMPs刺激IEC（包括IL-6，IL-1和IL-18）以及引起其發(fā)育的腸道樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞（包括IL-6，IL-23和IL-12）分泌促炎性細(xì)胞因子。CD4 + T細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞TH1和TH17，由于IL-23或IL-12信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，后者可以轉(zhuǎn)變?yōu)榍罢摺Ｄc道先天淋巴樣細(xì)胞，包括NK樣細(xì)胞，LTi細(xì)胞和γδIEL，對(duì)促炎性細(xì)胞因子作出反應(yīng)，從而上調(diào)IL-22（有助于保護(hù)上皮屏障）以及IL-17A和IL-17F中性粒細(xì)胞募集。

六、腸道免疫與疾病

1、腸道穩(wěn)態(tài)失衡

食物蛋白和共生細(xì)菌的產(chǎn)物被樹(shù)突細(xì)胞（DC）吸收，并且在沒(méi)有炎癥的情況下，這些T細(xì)胞分化成調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，其產(chǎn)生IL-10和干擾素-γ（IFN-γ），和/或T輔助細(xì)胞（TH）3，其產(chǎn)生TGF-β。

當(dāng)遇到病原體時(shí)，派氏結(jié)或固有層中的DC在吸收抗原并產(chǎn)生IL-12后*成熟。在遷移至MLN后，這些DC引發(fā)腸道歸巢TH1細(xì)胞，其產(chǎn)生IFN-γ并引起進(jìn)一步的炎癥。

2、腸道其他相關(guān)疾病

炎癥性腸炎（inflammatory bowel disease）是一類(lèi)異質(zhì)性的慢性彌漫性腸道炎癥，與針對(duì)共生菌的免疫失調(diào)相關(guān)，其主要包括節(jié)段性回腸炎（Crohn`s disease）和潰瘍性腸道炎癥（ulcerative colitis）。該疾病主要見(jiàn)于遺傳易感個(gè)體，涉及多種免疫學(xué)異常。

克羅恩病（Cohn's disease, CD）是一類(lèi)病因和發(fā)病機(jī)制尚不*清楚的胃腸道慢性炎癥性肉芽腫性疾病。

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因尚不十分清楚的直腸和結(jié)腸慢性非特異性炎癥性疾病。病變主要限于大腸粘膜與粘膜下層。臨床表現(xiàn)為腹瀉、粘液膿血便、腹痛。

3、IBD發(fā)病機(jī)制

腸道共生菌群失調(diào)：由于遺傳及環(huán)境變化（飲食、感染及抗生素）造成的腸道共生菌群變化可導(dǎo)致宿主的免疫應(yīng)答異常；

Th17和Th1應(yīng)答異常：腸道發(fā)生菌群失調(diào)造成免疫細(xì)胞的異常活化，促炎性因子大量產(chǎn)生；

Treg功能缺陷；自噬相關(guān)基因及參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激性未折疊蛋白質(zhì)相關(guān)基因的調(diào)控異常。 

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