VISTA的結(jié)構(gòu)與表達

VISTA是一種表達在造血系大多數(shù)細胞亞群上的免疫調(diào)節(jié)受體。髓系細胞表達高，小膠質(zhì)細胞和中性粒細胞表達水平顯著增高。其次是其他髓系亞群，包括單核細胞、巨噬細胞、嗜堿性細胞和樹突狀細胞。與激活后不同階段誘導(dǎo)的其他檢查點不同，VISTA在這些亞群上以穩(wěn)態(tài)的形式表達。

這種廣泛而*的表達模式意味著在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)反應(yīng)和區(qū)分免疫調(diào)節(jié)受體的前景方面具有重要的穩(wěn)態(tài)作用。在淋巴細胞上，VISTA在原始CD4+T細胞以及FoxP3+T調(diào)節(jié)細胞（Tregs）上表達高。它在CD8+T細胞、自然殺傷細胞亞群和胸腺細胞上的表達水平較低。雖然VISTA在B細胞上沒有表達，但它在漿細胞上顯著表達。此外值得注意的是，研究發(fā)現(xiàn)在炎癥條件下檢測到VISTA的表達降低。

VISTA總長279個氨基酸，包括162個氨基酸的胞外結(jié)構(gòu)域、21個氨基酸的跨膜結(jié)構(gòu)域和96個氨基酸的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。在胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域中沒有基于酪氨酸的免疫受體信號基序。然而，存在蛋白激酶C和酪蛋白激酶2磷酸化的潛在位點。系統(tǒng)發(fā)育和蛋白質(zhì)序列分析顯示VISTA和B7家族成員之間有相似之處，其中包含一個保守的免疫球蛋白V型折疊。

然而，VISTA與這些蛋白質(zhì)之間有許多顯著的區(qū)別。VISTA的胞外結(jié)構(gòu)域與典型的B7 IgV折疊相比存在多種差異。經(jīng)典的B7家族折疊包含9個β鏈，而VISTA包含10個；代替較長的β鏈C′，VISTA-ECD在其帶正電的區(qū)域內(nèi)含有一個額外的螺旋序列（FQDL）；VISTA包含一個由21個殘基組成的C-C′非結(jié)構(gòu)環(huán)，這在所有B7家族中是*的；VISTA含有兩個額外的二硫鍵，這也是在所有其他B7家族蛋白質(zhì)中都不存在；VISTA僅包含一個類似IgV的結(jié)構(gòu)域，而所有其他B7家族成員都包含IgV和IgC結(jié)構(gòu)域。

多項研究推斷VISTA可同時作為配體或受體發(fā)揮作用。B7家族中B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、B7-DC（PD-L2）、B7-H1（PD-L1）和B7-H3（CD276）含有2個IgV結(jié)構(gòu)域并表現(xiàn)出配體活性。相比之下，CD28、CTLA-4、誘導(dǎo)共刺激因子（ICOS）和PD-1具有單一的IgV結(jié)構(gòu)域，主要起受體作用。而VISTA也是由一個IgV結(jié)構(gòu)域組成的，因此推測VISTA可能主要作為一個受體發(fā)揮作用，許多研究證實了這一點。

2  

VISTA的非腫瘤免疫研究

VISTA的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)仍然遠未闡明。

已有的研究表明，轉(zhuǎn)錄因子p53和HIF-1α可以上調(diào)VISTA的表達。此外，與VISTA啟動子結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子（TF）仍有多個候選，其中包括Fos、轉(zhuǎn)錄因子JunD和核因子κB（NF-κB）。由于這些TFs在炎癥條件下上調(diào)，預(yù)測它們可能是VISTA表達的潛在抑制因子。目前，還沒有已知的增強子可以調(diào)節(jié)VISTA的表達。

在人群中存在VISTA的基因多態(tài)性（SNP），其中rs3747869，它導(dǎo)致了D（天冬氨酸）到E（谷氨酸）的錯義變體，出現(xiàn)在研究人群的5-10%中。多個獨立研究表明，這種變異與攜帶者白細胞計數(shù)增加有關(guān)。另一個SNP，rs748113，出現(xiàn)在3′非翻譯區(qū)（UTR）中，與攜帶者淋巴細胞計數(shù)的下降有關(guān)。

除了自然發(fā)生的變異，VISTA基因在一系列癌癥類型中也觀察到了一些突變，盡管頻率很低。常見的突變是位于86位的R（精氨酸）/C（半胱氨酸）替代，位于Ig樣V型結(jié)構(gòu)域，可能導(dǎo)致功能喪失。可能導(dǎo)致功能喪失的下一個頻繁的突變發(fā)生在下一個位置87，其中R被替換為W（色氨酸）。這兩種突變主要見于胃癌和膀胱癌。

 3  VISTA的配體

在開發(fā)成功的抗VISTA靶向藥物的過程中，一個關(guān)鍵的限速步驟是VISTA配體的知識。多個已發(fā)表的研究都強調(diào)了潛在的VISTA配體。近，一項研究確定VSIG3（或IgSF11）為VISTA配體，這種相互作用有助于抑制T細胞反應(yīng)。由于VSIG3在造血細胞中的表達是無法檢測到的，這種相互作用在體內(nèi)的生理相關(guān)性仍有待驗證。