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百年沉浮!腫瘤免疫治療簡史

來源:上海瑋馳儀器有限公司   2020年11月20日 14:29  

從大約3000年前古埃及,到十九世紀有許多軼事報道:腫瘤自發消失時伴隨著感染,或者發生在感染之后,同時伴隨著高燒。

 

希臘醫生Galen首先提出癌癥和炎癥之間具有相似性,提出了癌癥可能從慢性炎癥性疾病進化而來的觀點。

 

一次科學嘗試來自于德國的兩位醫生Fehleisen 和 Busch,他們發現丹毒感染后腫瘤出現了消退,而Fehleisen終鑒別出感染的是化膿性鏈球菌。

 

里程碑式進展來自于William Bradley Coley,也被稱之為免疫治療之父。他發現了47例急性細菌感染后腫瘤消退的案例。1891年他開始嘗試使用活的或者滅活的釀膿鏈球菌混合物,刺激癌癥病人免疫系統,治療骨腫瘤,這應該是一個腫瘤免疫治療案例,迄今已有129年。1893年5月報道成功的臨床結果,但是并不被醫學界看重。

 

之后,William Bradley Coley陸續報道了上千例消退或者治愈的案例,涵蓋肉瘤、淋巴瘤和睪丸癌等。但是因為確切的機制不清(基礎研究進展跟不上啊),而且高致病性感染存在一定的危險性,所以腫瘤學家還是更傾向于使用放療和手術。

 

因為免疫學一直沒有明顯突破,尤其是免疫學的細胞基礎不明,腫瘤免疫陷入停滯

 

1967年Jacques Miller鑒定和確認了T細胞在免疫中的重要功能,結果發表在Nature(文獻4),終于腫瘤免疫有了重要的細胞基礎,2019年獲得阿爾伯特·拉斯克基礎醫學研究獎。

 

1973年Steinman等發現了DC細胞,1975年Klein等發現了NK細胞。T細胞,DC細胞,NK細胞的接連發現,夯實了腫瘤免疫的細胞學基礎。

 

此時,明尼蘇達大學的醫生已經開始使用骨髓移植治療血液腫瘤,這個方法一直使用到今天。

 

腫瘤免疫的理論突破

 

 

腫瘤免疫治療的另一位,Lloyd J. Old提出了腫瘤免疫的一個重要思想:“腫瘤細胞一定有一些東西是正常細胞沒有的,這種差異可以被機體的免疫系統識別”。這算是腫瘤抗原早的認知吧。

 

1959年Lloyd J. Old教授在Nature上發表了腫瘤免疫療法另外一個突破性的研究:在小鼠模型,使用卡介苗(BCG)治療膀胱癌。現在此方法依然是膀胱癌治療的標準方法之一。

同一時間,另外一個里程碑式的腫瘤免疫治療理論是,Thomas和Burnet提出的免疫監視理論。1957年,他們提出T細胞監視和消除惡變細胞。但是因為腫瘤特異性抗原產生的機制,以及T細胞體外培養技術的不成熟,所以沒有試驗結果來證實這個理論。直到1974年,裸鼠(免疫缺陷小鼠)比野生型小鼠更易發生腫瘤,才得到了實際的證據。幾乎同時NK細胞作為非T淋巴細胞的細胞毒性淋巴細胞的功能被發現,被證實為抗腫瘤免疫的重要補充。

 

1991年,van der Bruggen和他的同事一次鑒定了T細胞識別的腫瘤抗原(MAGE編碼黑色素瘤腫瘤抗原,文獻12)。

 

**注:免疫監視理論和腫瘤抗原提出并被鑒定,是腫瘤免疫在理論上的重大突破,為接下來的發展奠定了理論基礎。

 

腫瘤免疫治療發展階段

 

 

有了免疫細胞基礎,和腫瘤免疫理論基礎,20世紀末和21世紀,重組細胞因子,單克隆抗體技術,免疫細胞治療,腫瘤疫苗,溶瘤病毒接連突破,腫瘤免疫進入發展階段

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