生物制藥行業(yè)快速發(fā)展，強(qiáng)大的產(chǎn)品開發(fā)工具和多功能的小批量無菌流水線對于縮短“上市時(shí)間”至關(guān)重要。近數(shù)據(jù)顯示，超過40%的生物制品需要凍干，而且這一比例正在上升。許多生物制品在液體狀態(tài)下不易保存，必須通過冷凍干燥來保持穩(wěn)定性。因此，使用合適的工具縮短凍干開發(fā)時(shí)間，優(yōu)化凍干循環(huán)的可靠性至關(guān)重要。灌裝生產(chǎn)線可以設(shè)計(jì)為較慢的速度，以適應(yīng)較小的批次，但質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須匹配甚至超過高速生產(chǎn)線。

凍干在從罐裝到成品制造中的作用

       凍干(圖1)大大提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性和保質(zhì)期。近50%臨床試驗(yàn)中或批準(zhǔn)進(jìn)入市場的注射劑產(chǎn)品是凍干制品，所以生物制藥制造商需要先進(jìn)的無菌凍干系統(tǒng)。凍干過程必須是可擴(kuò)展的，使制造商能夠在產(chǎn)品開發(fā)的每一個(gè)階段——從初的配方和開發(fā)，到臨床試驗(yàn)，再到全面生產(chǎn)——重復(fù)可靠的地凍干產(chǎn)品。

 從灌裝到成品制造過程中要求可擴(kuò)展性和靈活性，特別是對小批量的特殊療法。在傳統(tǒng)的大型生產(chǎn)線上，小批量生產(chǎn)不能高效地、低成本地運(yùn)行，因此需要可擴(kuò)展的凍干平臺(tái)，在這種平臺(tái)上，無論產(chǎn)品的開發(fā)階段如何，都可以在無菌的、符合GMP的條件下生產(chǎn)。

高品質(zhì)和持續(xù)的凍干-從開發(fā)到生產(chǎn)

       為了滿足在整個(gè)開發(fā)和制造過程中對一致性、可擴(kuò)展性和低成本高效益的凍干的需求，SP開發(fā)了Line of Sight™，包含過程分析技術(shù)(PAT)的凍干系統(tǒng)，用于自動(dòng)化、控制和支持凍干過程，在整個(gè)生物制藥產(chǎn)品開發(fā)過程中提供一個(gè)數(shù)據(jù)豐富的制造平臺(tái)(圖2)。

精-確控制至關(guān)重要
       Line of Sight™的基礎(chǔ)是ControLyo®，提供了在凍干過程中的精-確控制。LyoStar™3系統(tǒng)用于配方、穩(wěn)定性和周期開發(fā)研究。LyoConstellation™用于產(chǎn)品開發(fā)的后期到全面商業(yè)化生產(chǎn)。
       PAT工具還包括LyoFlux®可調(diào)諧二極管激光吸收光譜(TDLAS)，它可以精-確測量整個(gè)冷凍干燥過程中的水蒸氣濃度和氣體流速，Tempris®無線傳感器可以測量每個(gè)樣品加載模塊的溫度。
       這些技術(shù)保證凍干在整個(gè)產(chǎn)品開發(fā)過程中，無論規(guī)模大小，都可以重復(fù)和跟蹤。通過嚴(yán)格控制冷凍過程，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，縮短了干燥時(shí)間，無需改變配方或引入異物。保證了從“試驗(yàn)到生產(chǎn)”的一致性和再現(xiàn)性，大大降低了開發(fā)時(shí)間和成本。

可靠的灌裝對產(chǎn)品質(zhì)量和快速上市至關(guān)重要
       隨著患者治療從整體人群治療轉(zhuǎn)向針對較小(個(gè)性化)患者群體的靶向治療，生物制藥行業(yè)正在向較小的無菌批量生產(chǎn)流程過渡。例如，在腫瘤學(xué)中，個(gè)性化治療如抗體藥物結(jié)合可以通過冷凍干燥顯著提高其穩(wěn)定性。通過產(chǎn)品特性、周期優(yōu)化和生產(chǎn)規(guī)模的擴(kuò)大，開發(fā)是非常耗時(shí)和昂貴的，因此，快速灌裝過程是必要的，并將產(chǎn)品損失小化。

罐裝加工面臨的挑戰(zhàn)

確保無菌
       無菌是灌裝加工生產(chǎn)中重要的挑戰(zhàn)。無菌的任何破壞都可能導(dǎo)致微生物污染，影響藥物純度。更重要的是，如果污染物在釋放前沒有被識(shí)別出來，它可能會(huì)傷害病人并導(dǎo)致產(chǎn)品召回。為了確保無菌性和法規(guī)的遵從性，整個(gè)灌裝加工過程需要高度專業(yè)的設(shè)備能力和制造商的支持。

灌裝過程控制
       準(zhǔn)確度、在線過程控制、監(jiān)控和錯(cuò)誤分配等問題都是灌裝過程中必須解決的問題。一個(gè)常見的挑戰(zhàn)是高速飛行時(shí)可能發(fā)生的“飛濺”，以及當(dāng)溶液以高速添加到產(chǎn)品中時(shí)，如果流動(dòng)針在小瓶移動(dòng)過程中滴落，或者如果填充針沒有正確居中，溶液不會(huì)直接添加到容器的中心，也可能會(huì)在小瓶側(cè)壁上出現(xiàn)液體。
       精-確的灌裝和小瓶移動(dòng)控制系統(tǒng)可以大限度地減少這些挑戰(zhàn)，減少或消除飛濺，提高灌裝的可靠性。傳感器確保噴嘴處于中央位置，自動(dòng)化控制系統(tǒng)可以調(diào)節(jié)流量和速度，并在加入溶液時(shí)降低流速。后一卷溶液的噴淋速度可由獨(dú)立伺服控制的不同噴嘴實(shí)現(xiàn)，防止濺淋，確保無論規(guī)模大小，每個(gè)容器都能準(zhǔn)確噴淋。

污染物控制和合規(guī)性
       法規(guī)要求在無菌生物制藥的灌裝加工的每一個(gè)階段，使用在線過程控制進(jìn)行廣泛的監(jiān)測和數(shù)據(jù)收集。除了確保整個(gè)生產(chǎn)過程的環(huán)境控制(GMP的關(guān)鍵)，封閉式自動(dòng)化系統(tǒng)還可以減少所需的人員數(shù)量，在無塵室生產(chǎn)線上，大限度地降低污染風(fēng)險(xiǎn)。

通用性-小批量生產(chǎn)的基本要求

緊湊性
       小批量生產(chǎn)在標(biāo)準(zhǔn)、高速生產(chǎn)線上無法有效運(yùn)行。即使有可能進(jìn)行轉(zhuǎn)換，它們也是耗時(shí)且復(fù)雜的。相反，每個(gè)SP Versa-Line組件是緊湊的，以確保小的占用潔凈室空間。這種緊湊性使得在灌裝生產(chǎn)過程中能夠更快、更直接地進(jìn)行轉(zhuǎn)換。

標(biāo)準(zhǔn)化
       SP Versa-Line灌裝所需的每件設(shè)備都具有模塊化、標(biāo)準(zhǔn)化的占地面積，可根據(jù)房間設(shè)計(jì)和空間進(jìn)行定制生產(chǎn)線。灌裝和加塞模塊可通過簡單的更換零件切換液體或粉末注入小瓶或注射器。
       標(biāo)準(zhǔn)化支持隔離器安裝和RABS，降低無菌過程中的污染風(fēng)險(xiǎn)。標(biāo)準(zhǔn)化模塊保證了-佳實(shí)踐的建立、快速設(shè)置、可靠性、更短的交付周期和更短的生產(chǎn)時(shí)間。

*靈活
       SP Versa-Line*靈活，為小批量的灌裝加工提供全面控制。每臺(tái)設(shè)備的模塊化、標(biāo)準(zhǔn)化配置，整個(gè)Versa-Lines可以集成在一起創(chuàng)建一條完整的生產(chǎn)線，也可以根據(jù)用戶需求進(jìn)行定制(圖3)。