新藥典觀察 | 9306遺傳毒性雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則解讀
截圖來(lái)源:2020版《中國(guó)藥典》
2020版《中國(guó)藥典》已正式發(fā)布,在四部中新增“9306遺傳毒性雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則”(以下簡(jiǎn)稱9306指導(dǎo)原則),以適應(yīng)當(dāng)前國(guó)外內(nèi)法規(guī)(如ICH M7)和化學(xué)藥品遺傳毒性雜質(zhì)控制的實(shí)際需要。
概述
遺傳毒性雜質(zhì)(genotoxic impurities, GTIs),又稱基因毒性雜質(zhì)。9306指導(dǎo)原則主要關(guān)注致突變機(jī)制的遺傳毒性雜質(zhì)。致突變性雜質(zhì)(mutagenic impurities)指在較低水平也可直接引起DNA損傷,導(dǎo)致DNA突變,從而可能引發(fā)癌癥的遺傳毒性雜質(zhì)。
遺傳毒性雜質(zhì)和致突變性雜質(zhì)的關(guān)系
9306指導(dǎo)原則包括危害評(píng)估方法、可接受攝入量(acceptable intake,AI)計(jì)算方法和限值制定方法。
9306指導(dǎo)原則不適用于:生物制品、中藥和天然產(chǎn)物、已上市使用的輔料和包材等,但可參考其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方式。
危害評(píng)估
致突變性雜質(zhì)的危害評(píng)估方法通過(guò)監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求、數(shù)據(jù)庫(kù)、文獻(xiàn)、定量構(gòu)效關(guān)系評(píng)估和遺傳毒性試驗(yàn)等評(píng)估方法,參考ICH M7等相關(guān)分類方法,根據(jù)致突變和致癌風(fēng)險(xiǎn)危害程度將雜質(zhì)分為5類。
遺傳毒性雜質(zhì)分類、控制方式和限度依據(jù)
可接受攝入量計(jì)算
對(duì)于可接受攝入量的計(jì)算方法,有以下幾種情況:
1、基于化合物特異性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的可接受攝入量適用于已知可接受攝入量或每日允許暴露量(permitted daily exposure,PDE),這幾年熱點(diǎn)關(guān)注的N-二甲基亞硝胺(NDMA),其AI值約為96 ng/d。
2、基于毒理學(xué)關(guān)注閾值的可接受攝入量
對(duì)于無(wú)毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)的雜質(zhì),可根據(jù)毒理學(xué)關(guān)注閾值(threshold of toxicological concern,TTC)計(jì)算可接受攝入量,TTC為1.5μg/d。
3、與給藥周期相關(guān)的和多個(gè)致突變雜質(zhì)的可接受攝入量。
雜質(zhì)的可接受攝入量(μg/d)
限值制定
有了上述過(guò)程得到的可接受攝入量,就可根據(jù)藥物的每日大用量計(jì)算雜質(zhì)限度,公式如下:
在藥品生產(chǎn)和藥品標(biāo)準(zhǔn)提高及上市藥品再評(píng)估過(guò)程中發(fā)現(xiàn)潛在遺傳毒性雜質(zhì)后,根據(jù)危害評(píng)估方法將雜質(zhì)進(jìn)行分類,然后計(jì)算雜質(zhì)的可接受攝入量,結(jié)合生產(chǎn)工藝、檢測(cè)方法、臨床使用情況等制定合適的限值,也可采用*的限值。
島津 · 解決方案
島津?yàn)樗帣z機(jī)構(gòu)、制藥企業(yè)、研發(fā)機(jī)構(gòu)、CRO/CDMO等提供完善的遺傳毒性雜質(zhì)檢測(cè)方案,不限于沙坦類藥物、替丁類藥物、二甲雙胍、磺酸鹽類藥物等。
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