一、 前言

改良型新藥是在已知活性成分（active pharmaceutical ingredient, API）的基礎上，對其結構、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應癥等進行優化，具有明顯臨床優勢的藥品。與全新靶點和結構的創新藥相比，改良型新藥具有更多可以借鑒的已知活性成分藥品的研究數據，可縮短臨床研發的周期。隨著制藥工業技術的快速發展，改良型新藥已成為當前新藥研發的熱點方向之一。

化學藥品改良型新藥（以下簡稱化藥改良新藥）是重要的改良型新藥類型。現行《化學藥品注冊分類及申報資料要求》明確要求改良型新藥應具備明確的臨床優勢，但目前我國尚無明確的技術指導原則闡述化藥改良新藥應具備的臨床優勢，以及如何通過臨床試驗證明其臨床優勢。且我國與國外部分監管機構對化藥改良新藥的臨床相關技術要求也存在差異。為進一步明確我國改良新藥的臨床優勢定義、鼓勵我國改良新藥的臨床開發，制定本指導原則。因化藥復方制劑的臨床開發考慮與其他化藥改良新藥不同，本指導原則未涵蓋復方制劑。

二、 背景

改良型新藥是對已知活性成分的上市藥品進行優化，被改良藥品的結合靶點、作用機制、藥效學數據、人體藥代動力學數據、有效性證據和安全性特征均較為明確。因此，化藥改良新藥的臨床研發可借鑒已上市藥品的臨床開發經驗，立足于明確的臨床需求——如現有已上市藥品療效待提高、毒性待改善或給藥方式待優化等，進行優化。開展必要的臨床試驗，通常在臨床試驗中對臨床優勢進行概念驗證，并終確證。

本指導原則將闡述化藥改良新藥的臨床優勢，以及不同優勢的化藥改良新藥的臨床試驗設計與評價原則，以期為化藥改良新藥臨床研發提供技術指導和參考。

本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認識，不具有強制性的法律約束力。隨著科學試驗的進展，本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。應用本指導原則設計和實施研究時，還請同時參考藥物臨床試驗質量管理規范（good clinical pracitce, GCP）、人用藥品注冊技術協調會（international conference on harmonizagtion, ICH）和其他國內已發布的相關指導原則。

三、臨床優勢考慮

臨床優勢即患者未被滿足的臨床需求。在目標適應癥中，對比已有的標準治療，新藥或新的治療手段可顯著提高療效；或在不降低療效的同時，顯著降低當前用藥患者的不良反應，或顯著提高患者用藥依從性。化藥改良新藥的臨床優勢也遵循上述原則。

化藥改良新藥的有效性優勢可以表現在通過改良已上市藥品，在境內已上市藥品獲批的適應癥中提高有效性——如某抗腫瘤化藥的改良型新藥，通過劑型優化，其客觀緩解率（objective response rate, ORR）顯著提高并轉化為生存獲益，認為是明確的療效優勢；或者改良后藥品用于境內已上市藥品未獲批的適應癥，與該適應癥的標準治療相比，具有明顯的臨床獲益，如果該適應癥尚無標準治療，通過安慰劑對照等試驗確證化藥改良新藥的臨床獲益也是明確的療效優勢。

化藥改良新藥的安全性優勢通常是與境內已上市藥品對比，在不降低療效、不增加新的重要安全性風險的前提下，取得了具有臨床意義的安全性優勢，如某降壓藥的改良型新藥，通過結構修飾后其選擇性更好，使得其在未降低血壓控制、未增加遠期心血管事件的前提下，顯著改善了腎臟毒性；如某抗腫瘤化學藥，通過改良處方工藝后，由靜脈給藥改為皮下給藥，在不降低療效的同時，顯著改善了靜脈給藥的嚴重神經毒性。

化藥改良新藥依從性方面的優勢是指改良后的新藥更便于患者使用。例如對于需要長期皮下給藥的患者，通過制劑技術的改良，使得人體藥代動力學（pharmacokinetics, PK）的釋放特征變化，用藥方案由原來每天一到兩次注射改良為每周一次注射，顯著提高患者用藥的依從性。依從性方面的優勢，還有諸多利于患者用藥的改良方向，需要在立題目的和依據基本確定的研發之初，基于患者的臨床需求，與臨床專家和藥品審評中心共同討論確定。

四、臨床試驗設計與評價

提高有效性、改善安全性或依從性是化藥改良新藥的臨床目標。根據目標不同，應分類闡述臨床試驗設計與評價考慮。化藥改良新藥可具有上述一種或多種優勢，在研發設計中應依據主要優勢綜合考慮試驗設計。

4.1 提高有效性

提高有效性是化藥改良型新藥的重要目標，具有明確的臨床意義。以提高現有藥物有效性為目的的化藥改良新藥，其目標適應癥應存在明確的提高療效的臨床需求，預期通過優化目標化合物結構（如更高的靶點選擇性和更強的抑制活性）和/或優化制劑處方（如特殊制劑）等方式，提高療效。

以提高療效為目的化藥改良型新藥的臨床開發通常包含以下兩種路徑：

4.1.1 與被改良的已上市藥品目標適應癥相同

當化藥改良新藥的臨床目標為提高已上市藥品的有效性時，原則應采用以境內已上市藥品為對照、逐步證實優效的臨床研發策略。

在開展臨床試驗前，應當在相對敏感的非臨床藥效學模型中獲得化藥改良新藥對比已有藥品增效的證據，并具有增效的機制解釋，如改良后提高了靶點結合力提高療效、改變了藥物PK特征和組織分布提高療效，或改良脫靶毒性、進一步提高劑量后提高療效等機制。

早期探索性試驗中，可參照已上市藥品的臨床信息考慮化藥改良新藥的早期臨床藥理學探索。化藥改良新藥的用法用量可與已上市藥品不同，應在早期劑量探索中重點關注用法用量，并探索具有療效優勢的用法用量。考慮歷史對照可能存在的不確定性，推薦采用小樣本、與已上市藥品對照設計的試驗探索其療效優勢。

如早期研究顯示化藥改良新藥具有顯著的有效性優勢，即可考慮在已上市藥品所獲批的目標適應癥中，開展隨機、與境內已上市藥品陽性對照、優效設計的III期確證性試驗，以證實療效的提高。通常以有效性為主要目標的改良型新藥，在有效性方面不能接受等效或非劣的設計與結果。

4.1.2 與被改良的已上市藥品目標適應癥不同

部分化藥改良新藥可能具備探索新適應癥的潛力。如通過優化結構、劑型或改變給藥方式等途徑開發新適應癥，可借鑒已上市藥品的臨床試驗數據，對結構或靶點已知的毒性進行風險控制，適當簡化早期劑量探索試驗，從探索新適應癥的概念驗證試驗時，則應遵照創新藥研發的一般規律，逐步遞進以證實獲益。

4.2改善安全性

改善已上市藥品安全性是化藥改良新藥的重要臨床獲益之一，在不降低療效、不增加新的重要安全性風險的前提下，顯著改善了具有重要臨床意義的安全性風險，終提高現有治療的獲益風險比。

以改善現有藥物安全性為目的的化藥改良新藥，首先應明確待改善的不良反應發生機制——是與化藥活性成分單體的脫靶毒性或某毒性代謝產物相關，與原制劑的組織分布和藥代動力學特征相關，還是與處方中的某輔料相關；并在非臨床研究中對相關機制進行研究，在臨床試驗中對安全性優勢進行概念驗證。以改善安全性為目的的化藥改良新藥，通常須開展確證性試驗，以證實在有效性未降低的情況下，化藥改良新藥顯著降低了重要的安全性風險。

以提高安全性為目的化藥改良新藥的臨床開發通常包含如下兩種路徑：

4.2.1優化具有明確不良反應的API結構

通常，對于API結構進行優化的改良型新藥，須按照創新藥的研發思路，循序漸進開展臨床試驗，終通過確證性試驗證實化藥改良新藥在未降低有效性的前提下，降低了待改良藥品的重要風險。

在API結構優化的改良型新藥的探索性試驗中，應分析與待改善不良反應相關的藥效學指標或代謝產物等，如某治療性小分子多靶點激酶抑制劑，通過結構優化，改良其對胰島素樣生長因子受體1（insulin-like growth factor receptor-1, IGF-1R）的結合活性以降低血糖升高的不良反應，應分析化藥改良新藥對IGF-1R的結合活性，并將血糖作為重要的安全性評價指標；如某化藥改良新藥預期通過改變代謝位點去除某毒性代謝產物時，應在PK分析中關注代謝產物——改構是否去除了目標毒性代謝產物，是否新增了非預期代謝產物，新代謝產物是否具有毒性等。在關注目標安全性的同時，還需考慮是否增加了新的不可接受的不良反應，在替代終點上是否降低了療效等。

建議依據前期探索性試驗的有效性結果考慮確證性試驗的總體設計，推薦為隨機、雙盲、等效/非劣、與已上市被改藥品對照設計的III期確證性試驗。主要終點應為能夠反映目標適應癥中現有治療臨床獲益的金標準，或具有明確臨床獲益預測作用的替代終點，具備嚴謹的統計假設。應當在有效性等效/非劣結論成立的前提下，在擬改進的目標安全性事件上取得具有臨床意義的改善。如果優化API結構、改善安全性的同時可能達到優效，推薦采用優效設計。根據目標適應癥的現有治療和改良的安全性優勢，可以接受有效性為非劣的研究設計。

4.2.2  API結構以外的改良途徑

部分化藥改良新藥可通過API結構以外的優化途徑改善安全性，如優化處方工藝、改變劑型或用法等方式。此情況較為復雜，須根據不同的情況考慮臨床試驗設計。

如優化劑型或給藥方式，通過改變API的藥代動力學特征及組織分布，達到提高安全性的目標，通常須開展PK比對試驗，評價化藥改良新藥的PK特征是否符合預期；之后再開展隨機對照臨床試驗確證PK的改善是否具有臨床獲益。確證性臨床試驗的設計與評價的考慮原則同4.2.1。

部分情況下，通過替換或去除某不良反應明確的輔料的手段，即可達到直接提高安全性的目的，如通過處方優化去除了乙醇，對需接受本品治療但對乙醇過敏患者具有明確的臨床意義。該優化不改變API的藥代動力學和安全有效性特征，此情況下，申請人可與藥品審評中心溝通，討論是否可以采用非臨床研究數據豁免臨床試驗。

4.3 提高依從性

在不影響化藥安全有效性的前提下，通過改良提高患者用藥的依從性和方便性，也是較為常見的一種改良新藥類型。較為常見的情形包括：（1）改變給藥途徑，如靜脈注射劑改為其他劑型以方便患者給藥并/或能夠提高局部藥物濃度；（2）普通劑型改為緩控釋長效制劑以延長給藥間隔，既方便患者用藥也可以避免因患者漏服藥物引起的臨床指標波動；（3）為特定患者人群研發的特殊制劑。

若改良后新藥與原藥品相比，PK行為發生了變化，需首先通過PK研究，探索合理的劑量與給藥間隔，滿足預設的臨床用藥要求，之后再開展隨機對照臨床試驗驗證化藥改良新藥至少在保持不劣于被改藥品的有效性和安全性前提下，提高患者用藥依從性。

對于避免特定患者用藥困難（吞咽困難、逃避用藥）等特殊制劑的化藥改良新藥，針對的用藥人群為特定疾病的特殊患者，例如嬰幼兒的特殊劑型等，臨床獲益是明確的，可在設計改良新制劑前，與藥品審評中心溝通，根據劑型的特征，制定特定的臨床研發要求。

4.4 其它

部分化藥改良新藥可能還存在其他優勢，例如精神類藥品開發防止藥物濫用的特殊處方工藝等。未盡事宜，建議與藥品審評中心溝通相關臨床研發總體思路和具體臨床試驗設計關鍵要素。

五、小結

化藥改良新藥的研發通常基于已上市的活性成分，具有明確的臨床需求和改良方向。相比于創新藥，其研發成本低、成功率高，具有重要社會意義。鼓勵申請人參照本技術指導原則所提供的臨床開發路徑，合理有序研發。對于本指導原則尚未涵蓋的化藥改良型新藥的臨床優勢及試驗設計等考慮，鼓勵申請人與藥品審評中心溝通交流，共同促進化藥改良新藥的臨床研發。