今天為大家帶來的是Adrian Curtin, Hasan Ayaz等人針對TMS（經顱磁刺激）和fNIRS（近紅外腦功能成像）聯合應用研究發表的綜述A systematic review of integrated functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) and transcranial magnetic stimulation (TMS) studies，2019年發表于Frontiers in neuroscience雜志，下面摘選其中部分內容為大家介紹：

摘要

TMS誘發神經活動和操縱皮層興奮性的能力，已經讓人們對其在認知和臨床神經科學中的應用充滿了期望。然而，由于缺乏量化評價刺激效果，尤其是在運動皮層刺激效果的能力，臨床醫生和研究人員將無創腦刺激與無創神經成像技術相結合。fNIRS作為一種光學和可穿戴的神經成像技術，是與經顱磁刺激聯合使用的理想選擇。總之，TMS+fNIRS可能提供一種替代盲刺激的混合方法來評估非侵入性腦刺激（NIBS）在治療和研究中的效果。在這篇系統綜述中，目的是概述TMS+fNIRS的綜合應用，以及使用fNIRS監測TMS引起的變化和fNIRS與皮層興奮性本身的關系的相關發現。作者檢索PubMed和Web-of-Science上的關鍵術語，以識別研究fNIRS和TMS使用情況的研究。神經影像學和神經刺激研究的聯合文獻檢索確定了53篇詳細介紹了聯合使用近紅外光譜和經顱磁刺激的論文。其中，22/53項研究研究了經顱磁刺激在背外側前額葉（DLPFC）和M1中的即時效應。21/22項研究報告了在40/54項刺激條件下氧合血紅蛋白[HbO]的顯著影響，其中14項刺激中增加，26項減少。雖然也有15/22的研究提到了脫氧血紅蛋白[HbR]，但只有5/37的情況是顯著的。

TMS

自1985年Barker (Barker et al.，1985)提出經顱磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation, TMS)以來，它已成為研究和臨床的有效工具。使用電磁線圈，TMS產生一個簡短而強大的磁場(1.5特斯拉)，能夠在大腦皮層淺表區域的神經元內誘導電流和觸發動作電位(Valero-Cabre et al.，2017)。重復經顱磁刺激(rTMS)除了可瞬時誘導或干擾神經活動外，還可通過長期增強(LTP)和長期抑制(LTD)機制促進皮層興奮或皮層抑制(Pell et al.， 2011)。某些rTMS范式已被證明在刺激期后一小時內繼續影響神經行為(Huang et al.，2005)，而重復刺激的行為效應已被證明有持續幾周的潛力(Lefaucheur et al.，2014)。

TMS與fNIRS聯用

經顱磁刺激和神經成像的聯合應用已經成為一個令人興奮的新領域，在此領域中可以測試低水平和復雜認知功能的理論，并為基于tmbased的治療提供信息。腦電圖(EEG)、功能磁共振成像(fMRI)和正電子發射斷層掃描(PET)在多模態經顱磁刺激中的應用已成為多項綜合綜述的主題(Bestmann et al., 2008; Reithler et al., 2011; Bortoletto et al., 2015; Hallett et al.,2017)。研究人員還采用了功能性近紅外光譜(functional Near Infrared Spectroscopy，fNIRS)，這是一種光學大腦成像技術，與其他方法相比，它有許多優點。fNIRS的測量在本質上不受電磁干擾，同時價格相對便宜，是一項研究者可負擔的技術，可用于量化研究TMS的即時效果和長期影響。雖然已有著作詳細介紹了與使用同步TMS-fNIRS相關的挑戰和方法問題(Parks, 2013)，并且已經發表了許多采用這種方法的研究，但目前還沒有系統的綜合研究。本綜述的目的是為了整理與使用fNIRS和TMS相關的研究，以便提供一份易于理解的摘要總結：包括所使用的范式、所處理的研究問題和當前對研究結果的共識。

DLPFC

背外側前額葉皮層(The dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)是許多執行功能的關鍵區域，如注意力、工作記憶、反應抑制、問題解決等。DLPFC作為復雜認知功能網絡中的一個聯合區域和一個關鍵的皮層區域，在認知科學、神經學和精神病學領域具有重要的研究價值。除了是一個很有前途的研究方向外，針對DLPFC的rTMS治療重度抑郁癥（MDD）是目前經FDA批準在精神病學中使用的rTMS。MDD的治療策略規定對右DLPFC (接近F4)使用低頻刺激(1Hz)，對左DLPFC (接近F3)使用高頻刺激(>5Hz)，兩種治療模式的臨床療效相當(George et al.，2013)。盡管是是經批準應用于rTMS治療的皮層區域，但DLPFC缺乏對TMS刺激的外周誘發反應，這極大地引起了人們對尋找可指導TMS治療效果的神經生理學測量的興趣。在這里，神經成像技術針對刺激提供了一個量化的反饋，這使得我們可以更深入地理解經顱磁刺激和rTMS誘導的認知調節。對DLPFC進行研究的每個研究的信息，包括刺激區、測量區、主要發現和其他細節，匯總在下表中。

綜述

Oliviero等人(1999)首先研究了rTMS在前額葉區域的影響，以及M1結果。使用fNIRS測量在0.25Hz和100%機器功率下給予Fp2 rTMS刺激2min后的變化。這些結果與經顱電刺激(TES)和rTMS對右m1的影響進行了對比。值得注意，使用全TMS功率是不典型的，可能代表多達300% RMT（resting motor threshold，靜息運動閾值），但同時，因為fNIRS探頭介于皮層和線圈之間，所產生的的距離導致TMS的強度減少。作者觀察到，刺激后[HbO]水平顯著升高，與M1的結果相似，而無信號電刺激沒有顯著變化。由于使用了離線測量（作者僅在刺激前10min和刺激后5min兩段時間分別采集數據）、不常見的刺激頻率(0.25 hz)以及不確定的頭皮線圈距離和對受試者RMT缺乏適應性而導致的未知刺激強度，因此本研究的結果很難進行比較。Hanaoka等人(2007)在*對DLPFC進行在線刺激研究時，測量了1Hz刺激對右側DLPFC (M1前5 cm)的影響，同時使用fNIRS監測對側DLPFC。在一項研究中，健康的受試者被指示在接受50%RMT的右側DLPFC有效刺激時隨意復制一幅卡通圖像，而Aoyama等人(2009)的第二項研究報告了在相同范式下不同刺激力度的影響。兩項研究都表明，50%的RMT足以在刺激時產生對側[HbO]下降，而較低水平的刺激不足以產生顯著變化。Kozel等人(2009)進行了進一步的研究，*使用1Hz、120%RMT功率下的10s刺激對DLPFC進行了在線同側刺激測量。雖然這項工作的特點是缺少無刺激條件（sham condition），不過做了額外刺激運動皮層的工作。作者報告稱，左側DLPFC (M1前5 cm)上1Hz的刺激與雙側DLPFC中[HbO]的大量減少有關，在后來的一篇文章中，作者評估了這些反應的空間可靠性，認為其具有很高的可重復性(Tian et al. 2012)。

圖 rTMS刺激(1Hz、120%RMT 6~10S)引起的腦功能改變的空間分布（Kozel，2009）Thomson等人的多項研究(2011a,b); (2012a,b); (2013)試圖描述左側DLPFC (F3)對皮層刺激的響應。由于其中幾項研究的框架大體相似，它們很可能有一個共同的對照組和一定程度上重疊的參與者。發表的六項研究中的：一、研究調查了同側對不同振幅下TMS單脈沖的響應(Thomson et al.，2011b)，發現只有130%RMT刺激導致[HbO]的大幅下降，而90%RMT或110%RMT都不能充分產生響應。二、研究(Thomson et al., 2011a)試圖識別如果fNIRS能獲取單脈沖和雙脈沖之間的量化區別, 雙脈沖間隔2或15ms表示代表刺激的皮層抑制(ICI)和皮層便利(ICF), 兩種現象都對谷氨酸和GABA神經傳遞敏感(de Jesus et al., 2014).。他們報告說，120% RMT的單脈沖，以及ICI和ICF雙脈沖都降低了[HbO]，并提示了不同刺激類型之間這種降低過程的時間動態的差異。另一項研究(Thomson et al.，2012a)調查了2個或4個閾上(120% RMT) TMS脈沖（5秒間隔）的差異響應，發現兩者都下降了[HbO]，但4個脈沖有更顯著的效果。總之，這些研究暗示了在強烈的閾上刺激下，HbO降低的一般響應，并提示增加刺激劑量可能會增加和延長這種反應。Thomson等人(2012b)也做了一項工作，記錄了左DLPFC對1Hz長時間刺激(10分鐘)的反應，這是典型的rTMS治療。再次記錄并刺激左側DLPFC，作者報道1Hz 120%RMT持續10min可導致[HbO]維持減少。然而，作者也注意到，在刺激的一分鐘，80%RMT和120% RMT刺激都增加了[HbO]。除了這些工作, Thomson等人(2013)研究了線圈的作用方位的影響單脈沖刺激和短時rTMS(20s),并指出主要的常用的45度方向提供了強烈的反應, 135度方向沒有產生顯著的對刺激的反應。與他們之前的發現相似，45度方向的單脈沖120% RMT再次顯示同側[HbO]減少。然而，1Hz的20秒刺激在120%RMT時反而增加了雙側[HbO]。作者指出，[HbO]的增加可能是累積刺激的結果，因為早期rTMS試驗顯示減少了[HbO]，而后續試驗顯示增加了更多。這一組的后一項工作是Cao等人(2013)發表的，他們調查了120% RMT時5秒1、2和5Hz刺激的效果，在1Hz后再次出現了[HbO]下降，在2hz刺激后出現了[HbO]上升。在近的一篇文章中，作者同樣研究了在15Hz條件下rTMS (2 s)對單脈沖和短序列的差異響應，以及在110%RMT和90%RMT條件下的間歇性θ爆發刺激（intermittent theta burst，iTBS) (Curtin et al.，2017)。作者的結果表明，110% RMT的單脈沖不足以引起DLPFC的響應，而15Hz刺激的2s序列會增加[HbO]。iTBS的亞閾值(90%RMT)序列并沒有被觀察到在刺激區域引起即時變化，盡管有聲稱其與高頻刺激相比療效有所提高。近，Shinba等人(2018)進行的一項臨床試點研究報告稱，在10Hz rTMS刺激下，以120%RMT刺激左DLPFC (M1前5.5 cm)治療耐藥MDD患者時，中線（midline）[HbO]顯著增加。在一個為期6周的治療方案中，作者觀察到，作為刺激的響應，持續存在[HbO]增加，該現象與臨床改善存在相關性，即與Montgomery- Asberg抑郁評定量表(MARDRS)所測量的結果相關。在治療結束時，沒有表現出與刺激相關的積極變化的個體，同時也沒有表現出明顯的臨床改善。

圖 TMS治療后前額腦血紅蛋白濃度響應與MADRS量表變化存在相關性（Shinba，2018）
 

小結

在這篇綜述中，有12篇文章探討了利用fNIRS測量TMS對DLPFC激活的影響。在這些文章中，有4篇文章探討了單脈沖刺激在6種條件下的效果，表明單脈沖刺激至少120% RMT可以顯著降低同側(3/3項條件)。雖然這些研究的結果是一致的，但這些研究中的大多數都是由一個小組完成的，可能無法為這一發現提供有力或獨立的證據。抑制性1Hz刺激的效果已被6篇文獻研究，其中5/6的研究報告了在至少一種條件下刺激功率足夠的對側或同側[HbO]出現下降。在這些工作中，2項早期研究報道了>50%RMT時(在繪畫時)，[HbO]對側減少，而在110% 120%RMT時，閾上1Hz刺激的報道效果不同。據獨立報道，5s和10s短序列可減少同側或雙側[HbO]，而一項研究報道20 s刺激可增加雙側[HbO]。只有一項研究調查了較長時間的臨床相關1Hz rTMS刺激，并報道[HbO]僅在閾上刺激(120%RMT)時降低。只有3項研究使用rTMS研究了興奮性刺激，其中兩項研究考察了短序列(2-5 s)。這兩項獨立研究表明，短時間的閾上高頻刺激要么導致同側，要么導致雙側[HbO]升高。其余研究測量閾上rTMS治療MDD的臨床反應的為治療中[HbO]預期增高提供了一些證據，甚至為治療效果的潛在臨床相關性提供了一些證據，類似的rTMS效應尚未在健康對照組中被描述。總之,存在證據應對超閾值的單脈沖刺激導致同側[HbO] 減少為了(3/4項研究)、1Hz刺激導致同側或對側的減少[HbO] (5/6項研究)、超閾值的高頻刺激導致[HbO] 增加 (3/3項研究)。上述研究在一些特定參數并不一致，包括刺激精確位置 (F3或是5 cm rule)、采集區域。一定程度限制了對這些結果的解釋。但是總體呈現積極的結果。

結論

TMS-fNIRS作為一種皮層變化多模態成像策略補充，在EEG和fMRI之外，為TMS刺激下皮層興奮性、抑制性、連通性等研究提供了新的工具和視角。TMS-fNIRS甚至可以繼續擴展到與EEG或fMRI，或者與附加的刺激方法（如TES）一起使用，構建更復雜但是更完整的治療與評估系統。

參考文獻

1. Curtin A , Tong S , Sun J , et al. A Systematic Review of Integrated Functional Near-Infrared Spectroscopy (fNIRS) and Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) Studies[J]. Frontiers in Neuroscience, 2019, 13.