腫瘤在體內只有一個目標，就是不停地生長！生長！生長！在生長的過程中不可避免的要消耗掉大量的氧氣和營養物質，所以腫瘤會構建自身的血管網絡系統用于養分和氧氣的輸送，這些腫瘤內部搭建的血管就是腫瘤的能量供應站。因此切斷腫瘤的主動營養供應，破壞腫瘤的能量代謝系統，就能抑制腫瘤細胞的增殖，從而“餓死”癌細胞。

但是，這種能量切斷不是廣義上的讓病人減少進食，或者少吃營養的東西，這樣會使正常組織得不到足夠的能量導致免疫力下降。真正的饑餓療法具有選擇性，可以特異性的抑制腫瘤細胞的代謝過程（圖1），實現對腫瘤的精準致命打擊。

圖1 特異性抑制腫瘤細胞能量代謝

級聯納米酶靶向腫瘤“饑餓”環境

通過級聯納米催化藥物的設計，將葡萄糖氧化酶(GOx)和過氧化氫酶(CAT)通過pH響應的聚合物交聯形成級聯納米酶，通過血清蛋白將納米酶和抗腫瘤前藥復合形成納米藥物。腫瘤的酸性環境可以將納米酶釋放，COx迅速消耗腫瘤細胞內的葡萄糖和氧氣，產生饑餓和缺氧環境，切斷腫瘤能量供應的同時提升前藥系統的化學治療效果，并且消耗葡萄糖產生的毒副產物H2O2也可以快速被CAT分解，以避免產生全身毒性。這種結合靶向饑餓環境并結合缺氧化學治療的方案可以有效抑制腫瘤細胞的增殖，不會產生毒副作用，通過小動物光學成像可以清楚的看到級聯納米酶顆粒在腫瘤部位的富集隨時間的變化情況，以及48小時后納米酶顆粒在各個臟器中的分布情況。

圖2 基于級聯納米酶的納米藥物設計以及在體內的靶向分布情況

參考文獻

Ma Y, Zhao Y, Bejjanki N K, et al. Nanoclustered Cascaded Enzymes for Targeted Tumor Starvation and Deoxygenation-Activated Chemotherapy without Systemic Toxicity[J]. ACS nano, 2019, 13(8): 8890-8902.

光照誘導腫瘤能量代謝阻斷

通過新型納米顆粒的構建，利用腫瘤細胞高表達組織蛋白酶B的特性，設計酶剪切開關，將載有光敏劑的介孔納米硅和和定位序列修飾的氧化鎢顆粒偶聯在一起形成行星-衛星結構。被腫瘤細胞攝取后納米顆粒可以被高表達的組織蛋白酶B剪切，行星-衛星結構分開，配合不同波段的光照同時引發光動力和光熱效應，切斷腫瘤氧化磷酸化和糖酵解過程，阻斷能量供應，抑制腫瘤的增殖。通過小動物活體光學成像進行肝部轉移腫瘤的體內表征，實驗結果表明這種納米顆粒配合光照可以有效誘導腫瘤細胞產生“饑餓”環境，通過抑制腫瘤細胞能量供應清除體內的轉移腫瘤。而正常細胞內組織蛋白酶B含量不足，行星-衛星結構無法分開，在光照過程中光動力產生的單線態氧可以進一步氧化納米氧化鎢顆粒，阻礙光熱反應的發生，不會影響到正常組織的代謝過程，證實了可以基于能量代謝的腫瘤選擇性精準治療策略的可行性。

圖3 光照切斷腫瘤細胞能量供應

參考文獻

Huo D, Zhu J, Chen G, et al. Eradication of unresectable liver metastasis through induction of tumour specific energy depletion[J]. Nature communications, 2019, 10(1): 1-17.