這些研究人員還搜索了結(jié)核分枝桿菌---一種與大腸桿菌親緣關(guān)系較為疏遠(yuǎn)的致病細(xì)菌---的基因組。他們高度自信地鑒定出911種蛋白-蛋白相互作用，其中的95%之前從未被描述過(guò)。他們報(bào)道70種相互作用可能涉及與結(jié)核分枝桿菌的毒力相關(guān)的蛋白。這些發(fā)現(xiàn)可能為開(kāi)發(fā)靶向這種致命性的病原菌的藥物開(kāi)辟了新途徑。

 對(duì)基因組進(jìn)行測(cè)序變得越來(lái)越便宜，但是對(duì)所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)的理解仍然很難。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)華盛頓大學(xué)和哈佛大學(xué)的研究人員找到了一種從已被測(cè)序的DNA中提取有用信息的新方法。通過(guò)對(duì)細(xì)菌中成對(duì)基因之間共享的細(xì)微進(jìn)化特征進(jìn)行編目，他們夠發(fā)現(xiàn)數(shù)百種之前未知的蛋白相互作用。這種方法當(dāng)前正應(yīng)用于人類(lèi)基因組，并且可能產(chǎn)生關(guān)于人類(lèi)蛋白如何相互作用的新見(jiàn)解。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年7月12日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Protein interaction networks revealed by proteome coevolution”。

       David Baker說(shuō)道，“蛋白-蛋白相互作用是生物功能的基礎(chǔ)。如今能夠使用近年來(lái)產(chǎn)生的大量基因組序列數(shù)據(jù)來(lái)預(yù)測(cè)它們，這是非常了不起的。”

        細(xì)胞中充滿(mǎn)著蛋白，其中的許多蛋白必須在物理上相互作用才能發(fā)揮作用。這意味著它們聚集在一起復(fù)制DNA，或者形成長(zhǎng)纖維，就像在肌肉中發(fā)現(xiàn)的那樣。然而，在許多情況下，科學(xué)家們?nèi)匀徊恢滥男┑鞍讜?huì)相互作用。發(fā)現(xiàn)新的配對(duì)(即彼此間能夠相互作用的蛋白)可能是緩慢的、費(fèi)力的和成本高昂的。

        為了尋找一種更好的方法，這些研究人員研究了一種稱(chēng)為共同進(jìn)化(co-evolution)的現(xiàn)象，即一個(gè)基因的變化與另一個(gè)基因的變化相關(guān)聯(lián)。這可以表明這兩個(gè)基因以某種重要方式連鎖在一起。比如，如果一個(gè)基因發(fā)生突變后產(chǎn)生一種形狀發(fā)生變化的蛋白，那么第二個(gè)基因可能經(jīng)進(jìn)化后產(chǎn)生在形狀上與這種蛋白互補(bǔ)的蛋白，從而保持這兩種蛋白相互作用的能力。

        近年來(lái)，科學(xué)家們?cè)谟袡C(jī)體的DNA中發(fā)現(xiàn)了一些微妙的分子相互作用的證據(jù)。論文作者、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后研究員Qian Cong說(shuō)道，“共同進(jìn)化對(duì)于理解特定的蛋白如何相互作用非常有用，但是如今我們能夠利用它作為一種用于發(fā)現(xiàn)的工具。”

        這些研究人員將來(lái)自大腸桿菌的4000多個(gè)基因與來(lái)自40000多個(gè)其他細(xì)菌基因組的DNA序列進(jìn)行了比較。這些大量的遺傳信息允許他們能夠使用定制的統(tǒng)計(jì)模型來(lái)評(píng)估每個(gè)大腸桿菌基因之間的共同進(jìn)化。經(jīng)過(guò)幾輪分析，他們發(fā)現(xiàn)1618種蛋白-蛋白相互作用具有共同進(jìn)化的有利證據(jù)。通過(guò)將他們的研究結(jié)果與一小部分已被表征的蛋白-蛋白相互作用進(jìn)行比較，他們獲得了比以前的實(shí)驗(yàn)篩選方法更高的準(zhǔn)確性。

        在這些新發(fā)現(xiàn)的蛋白-蛋白相互作用中，有一些相互作用可能提供新的生物學(xué)見(jiàn)解。這些研究人員推測(cè)作為其中之一的相互作用，蛋白毒素與它的抗毒素之間的相互作用可能有助于解釋為何一些大腸桿菌在它們所在的微生物生態(tài)位中占據(jù)主導(dǎo)地位。另一種新發(fā)現(xiàn)的蛋白-蛋白相互作用表明一種已知在代謝中發(fā)揮作用的稱(chēng)為PstB的蛋白也可能有助于協(xié)調(diào)蛋白合成和礦物質(zhì)運(yùn)輸。

        Cong說(shuō)道，“在生物學(xué)中，很少有軟件工具能夠做出足夠有希望進(jìn)行測(cè)試的預(yù)測(cè)，但這正是這項(xiàng)研究中發(fā)生的事情。數(shù)百項(xiàng)后續(xù)實(shí)驗(yàn)可能正在開(kāi)展著。”

        Cong說(shuō)道，“我們將把這種工具應(yīng)用于更多的病原體，以及人類(lèi)基因組。我們的成功將取決于其他科學(xué)家在注釋基因組的哪些部分是基因哪些部分是除基因之外的其他東西方面投入了多少研究工作。