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3篇論文揭示新一代腫瘤免疫療法:正?;庖咧委?/h1>
來源:珀金埃爾默企業(yè)管理(上海)有限公司   2019年07月25日 15:47  

2018年以來,腫瘤免疫研究進一步突破。本文將圍繞陳列平教授的三篇論文,揭示新一代腫瘤免疫療法。


1、免疫正?;?/span>

2018年10月,陳列平教授團隊在《Cell》雜志上發(fā)表了A Paradigm Shift in Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization關(guān)于“免疫正?;?rdquo;的綜述文章,腫瘤免疫正?;∟ormalizing tumor immunity),在理念上改變了我們對腫瘤免疫的認識,文章指出抗PD治療(這里包括所有目標在于阻斷這個通路的所有方法),在原理上并不是增強免疫反應(yīng),而是把病人自身應(yīng)該有的,但在腫瘤生長中被弱化的反應(yīng)帶回到常態(tài)。

文章中將免疫反應(yīng)過程比作一條有流水的通道。在這個過程中,正常的免疫反應(yīng)就是通道中正常通暢的水流。如果通道堵塞,水流受到影響,通道將無法充分排水。在這種情況下,“增強”策略可以解釋為增加通道的壓力,以克服排水不足,但如果通道內(nèi)壓力增加太多,就會有破壞通道的風(fēng)險。反之,“正?;?rdquo;策略則會通過識別并解除阻塞以恢復(fù)正常水流,避免危及通道管壁。

 1  免疫增強與免疫正?;?/span>


2、LAG-3-FGL1通路的作用

同年12月,陳列平教授團隊再次在《Cell》上發(fā)表了題為Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3的論文,證明了纖維介素蛋白1(Fibrinogen-like protein 1, FGL1)是LAG-3的一個重要的功能性配體,并揭示了該LAG-3-FGL1通路在腫瘤免疫中的作用。

淋巴細胞活化基因3 (LAG-3)是一種主要存在于活化T細胞上的轉(zhuǎn)基因膜蛋白,其主要作用是作為一種表達抑制信號的受體。纖維蛋白原樣蛋白1 (FGL1)是一種肝臟分泌的蛋白質(zhì),可以抑制抗原特異性T細胞活化。

 

2  FGL1作為LAG-3的功能性配體可以抑制T細胞活化

FGL1-LAG-3相互作用是獨立于B7-H1-PD-1通路的另一條腫瘤免疫逃逸通路,阻斷這條通路能和抗PD-1治療起到協(xié)同作用。

總之,本研究發(fā)現(xiàn)并證明了FGL1-LAG-3是腫瘤免疫逃逸的一條新通路,且可作為腫瘤免疫治療的潛在靶點。

 

3、腫瘤治療的靶點

2019年3月,陳列平教授團隊在Nature Medicine上發(fā)表題為Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy的論文,鑒定并證明了Siglec-15是一種免疫抑制分子,可作為正常化免疫治療的潛在靶點。

 

3  TCAA篩選結(jié)果示意圖

Siglec-15是一個唾液酸結(jié)合型免疫球蛋白樣凝集素家族基因,編碼一個非常短的胞外結(jié)構(gòu)域,該結(jié)構(gòu)域包含一個免疫球蛋白可變區(qū)和一個2型恒定區(qū)。

該團隊通過一個高通量功能篩選系統(tǒng)(Genome-scale T cell activity array, TCAA)鑒定了該分子。Siglec-15除了在健康的骨髓細胞中表達外,在多種人類腫瘤細胞和腫瘤侵犯的骨髓細胞中廣泛高表達,且其表達是與B7-H1互斥的。

Siglec-15在多種正常的免疫細胞中不表達或低表達,但在巨噬細胞中可見表達,且能被巨噬細胞集落刺激因子所誘導(dǎo),是一種巨噬細胞相關(guān)的免疫抑制分子,同時Siglec-15又能為IFN-γ所調(diào)節(jié),這可能是它與B7-H1表達互相排斥的部分原因。重要的是Siglec-15能在體內(nèi)外抑制抗原特異性T細胞的活性。

動物實驗發(fā)現(xiàn),基因敲除或抗體封閉Siglec-15后的轉(zhuǎn)基因小鼠模型所荷載的移植瘤生長明顯受抑制,腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫反應(yīng)明顯增強。Siglec-15特異性的單抗α-S15單獨使用即有抗腫瘤作用,當與anti-PD-L1聯(lián)合時效果明顯增加。Anti-Siglec-15與已有的治療手段相比,具有一些明顯的優(yōu)勢,比如Siglec-15在正常組織上表達極少,正常組織可能不會受到Anti-Siglec-15療法的影響,安全性預(yù)期良好。同時腫瘤細胞和腫瘤相關(guān)巨噬細胞可見表達,具有較高的選擇性,甚至可能成為腫瘤微環(huán)境選擇性治療的靶點。

寫在結(jié)尾的話:

在陳列平教授團隊的兩篇研究論文中,均使用到PerkinElmer的放射性試劑和檢測儀器對T細胞的功能進行研究, PerkinElmer為人類健康貢獻自己的力量。如果您對我們的解決方案感興趣可以留言給我們。


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