2018年以來，腫瘤免疫研究進一步突破。本文將圍繞陳列平教授的三篇論文，揭示新一代腫瘤免疫療法。

1、免疫正常化

2018年10月，陳列平教授團隊在《Cell》雜志上發表了A Paradigm Shift in Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization關于“免疫正常化”的綜述文章，腫瘤免疫正常化（Normalizing tumor immunity），在理念上改變了我們對腫瘤免疫的認識，文章指出抗PD治療（這里包括所有目標在于阻斷這個通路的所有方法），在原理上并不是增強免疫反應，而是把病人自身應該有的，但在腫瘤生長中被弱化的反應帶回到常態。

文章中將免疫反應過程比作一條有流水的通道。在這個過程中，正常的免疫反應就是通道中正常通暢的水流。如果通道堵塞，水流受到影響，通道將無法充分排水。在這種情況下，“增強”策略可以解釋為增加通道的壓力，以克服排水不足，但如果通道內壓力增加太多，就會有破壞通道的風險。反之，“正常化”策略則會通過識別并解除阻塞以恢復正常水流，避免危及通道管壁。

 圖1  免疫增強與免疫正常化

2、LAG-3-FGL1通路的作用

同年12月，陳列平教授團隊再次在《Cell》上發表了題為Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3的論文，證明了纖維介素蛋白1(Fibrinogen-like protein 1, FGL1)是LAG-3的一個重要的功能性配體，并揭示了該LAG-3-FGL1通路在腫瘤免疫中的作用。

淋巴細胞活化基因3 (LAG-3)是一種主要存在于活化T細胞上的轉基因膜蛋白，其主要作用是作為一種表達抑制信號的受體。纖維蛋白原樣蛋白1 (FGL1)是一種肝臟分泌的蛋白質，可以抑制抗原特異性T細胞活化。

圖2  FGL1作為LAG-3的功能性配體可以抑制T細胞活化

FGL1-LAG-3相互作用是獨立于B7-H1-PD-1通路的另一條腫瘤免疫逃逸通路，阻斷這條通路能和抗PD-1治療起到協同作用。

總之，本研究發現并證明了FGL1-LAG-3是腫瘤免疫逃逸的一條新通路，且可作為腫瘤免疫治療的潛在靶點。

3、腫瘤治療的靶點

2019年3月，陳列平教授團隊在Nature Medicine上發表題為Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy的論文，鑒定并證明了Siglec-15是一種免疫抑制分子，可作為正常化免疫治療的潛在靶點。

圖3  TCAA篩選結果示意圖

Siglec-15是一個唾液酸結合型免疫球蛋白樣凝集素家族基因，編碼一個非常短的胞外結構域，該結構域包含一個免疫球蛋白可變區和一個2型恒定區。

該團隊通過一個高通量功能篩選系統（Genome-scale T cell activity array, TCAA）鑒定了該分子。Siglec-15除了在健康的骨髓細胞中表達外，在多種人類腫瘤細胞和腫瘤侵犯的骨髓細胞中廣泛高表達，且其表達是與B7-H1互斥的。

Siglec-15在多種正常的免疫細胞中不表達或低表達，但在巨噬細胞中可見表達，且能被巨噬細胞集落刺激因子所誘導，是一種巨噬細胞相關的免疫抑制分子，同時Siglec-15又能為IFN-γ所調節，這可能是它與B7-H1表達互相排斥的部分原因。重要的是Siglec-15能在體內外抑制抗原特異性T細胞的活性。

動物實驗發現，基因敲除或抗體封閉Siglec-15后的轉基因小鼠模型所荷載的移植瘤生長明顯受抑制，腫瘤微環境中的抗腫瘤免疫反應明顯增強。Siglec-15特異性的單抗α-S15單獨使用即有抗腫瘤作用，當與anti-PD-L1聯合時效果明顯增加。Anti-Siglec-15與已有的治療手段相比，具有一些明顯的優勢，比如Siglec-15在正常組織上表達極少，正常組織可能不會受到Anti-Siglec-15療法的影響，安全性預期良好。同時腫瘤細胞和腫瘤相關巨噬細胞可見表達，具有較高的選擇性，甚至可能成為腫瘤微環境選擇性治療的靶點。

寫在結尾的話：

在陳列平教授團隊的兩篇研究論文中,均使用到PerkinElmer的放射性試劑和檢測儀器對T細胞的功能進行研究, PerkinElmer為人類健康貢獻自己的力量。如果您對我們的解決方案感興趣可以留言給我們。

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